發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外小泡和CD300A作為新的癌癥藥物靶點(diǎn)的候選者 - 筑波大學(xué)
癌細(xì)胞生長(zhǎng)與Treg和骨髓細(xì)胞上的CD300a分子之間有什么關(guān)系?
筑波大學(xué)于11月17日宣布，它利用一種癌癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)由癌細(xì)胞分泌的稱為細(xì)胞外囊泡的顆粒被聚集在癌細(xì)胞周?chē)拿庖呒?xì)胞吸收，并抑制其生長(zhǎng)。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)醫(yī)學(xué)系的Akira Shibuya教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組進(jìn)行的。 該研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在eLife上。
最近，人們注意到，免疫細(xì)胞聚集在癌細(xì)胞周?chē)?雖然這些免疫細(xì)胞中的一些，如CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，會(huì)攻擊癌癥，但其他免疫細(xì)胞會(huì)抑制這些細(xì)胞的活動(dòng)，促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)。 然而，尚不清楚癌癥周?chē)恼{(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活動(dòng)是如何被調(diào)節(jié)的。
該研究小組之前已經(jīng)確定了CD300a，這是一種免疫受體，對(duì)巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞(樹(shù)突狀細(xì)胞)等骨髓細(xì)胞的激活有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，并表明它是磷脂磷酰絲氨酸的受體。 在這項(xiàng)研究中，我們研究了癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡和CD300a的功能以及它們對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性的影響。
癌癥細(xì)胞外囊<與樹(shù)突狀細(xì)胞上的CD300a結(jié)合<抑制IFNβ<抑制Treg<抑制癌癥生長(zhǎng)
首先，我們將小鼠黑色素瘤癌細(xì)胞移植到特異性缺乏在樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)的CD300a基因的小鼠皮膚下，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞比移植到野生型小鼠的癌細(xì)胞明顯增大。 當(dāng)用一種抑制細(xì)胞外囊泡分泌的藥物(GW4869)或PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)作為對(duì)照治療這些小鼠，并以同樣的方式皮下移植癌細(xì)胞時(shí)，CD300a基因缺陷小鼠體內(nèi)擴(kuò)大的癌癥縮小到與移植到野生型小鼠體內(nèi)的癌癥相似。 另一方面，CD300a基因缺陷的小鼠 相反，與野生型小鼠相比，CD300a基因缺陷小鼠的腫瘤周?chē)恼{(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加。
此外，當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞特異性CD300a基因缺陷的小鼠分別用抗CD25抗體(減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)和抗干擾素β抗體(中和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素β)處理后，用癌細(xì)胞皮下移植，CD300a 基因缺陷的小鼠縮小到與移植到野生型小鼠身上的癌癥相似的大小。 他們還發(fā)現(xiàn)，由癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡被樹(shù)突狀細(xì)胞吸收，與野生型樹(shù)突狀細(xì)胞相比，用細(xì)胞外囊泡培養(yǎng)來(lái)自CD300a缺陷小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞時(shí)，干擾素β的產(chǎn)量增加。
這些結(jié)果表明，癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡被樹(shù)突狀細(xì)胞吸收并與CD300a結(jié)合，后者抑制了干擾素β的產(chǎn)生，從而抑制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制了癌癥生長(zhǎng)。
CD300A高表達(dá)的黑色素瘤患者比CD300A低表達(dá)的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)
此外，對(duì)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)(國(guó)家癌癥研究所和國(guó)家人類基因組研究所的一個(gè)項(xiàng)目，旨在匯總和公布各種癌癥的基因組和突變信息)的分析顯示，惡性黑色素瘤(一種人類皮膚癌)患者表達(dá)高水平的CD300A(人類的CD300a)，其存活時(shí)間明顯長(zhǎng)于CD300A水平低的患者。
該研究揭示了樹(shù)突狀細(xì)胞中的CD300a抑制癌癥生長(zhǎng)的機(jī)制。 希望該研究將導(dǎo)致開(kāi)發(fā)針對(duì)癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡和CD300A的癌癥療法。