晚期結直腸癌治療的最新見解

ASCO202對于不可切除的結直腸癌治療，公開了幾個重要臨床研究結果。KEYNOTE177、DEEPER、FIRE-4.5、DESTINY-CRC01等。

KEYNOTE-177研究

對比了高度微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的進展期大腸癌，一線治療使用化療與單藥派姆單抗(免疫療法K藥)的效果。K藥使生存期(OS)和無進展生存期(PFS)得到延長。單藥派姆單抗很可能稱為新的標準療法。由于研究終點的設定問題，單藥派姆單抗與化療對比，死亡風險只下降5%，患者的總生存期并沒有顯示出有統計學意義的證據。但是，化療組腫瘤進展后使用K藥使患者的生存期得到延長。154名接受標準化療的患者中有56人(36%)在化療失敗后接受了K藥單藥治療。

MSI-H的結直腸癌患者預后較差，標準化療通常可以延長1年的生存期。從KEYNOTE-177的研究結果看，MSI-H結直腸癌的一線治療方案選擇單藥派姆單抗有更好的獲益趨勢。

DEEPER研究

KRAS無突變的結直腸癌一線治療到底用愛必妥好還是阿瓦斯汀好?

DEEPER(JACCRO CC-13)研究對比了mFOLFOXIRI+西妥昔單抗(愛必妥)方案與mFOLFOXIRI+貝伐單抗(阿瓦斯汀)方案哪個強。*mFOLFOXIRI為計量改進的FOLXIRI化療方案，聯合使用化療藥物：氟尿嘧啶+伊利替康+奧沙利鉑，是一個短期內療效較高的治理方案。

聯合使用西妥昔單抗的最大腫瘤縮小(DpR)中位數為57.4%，聯合貝伐單抗的為46.0%。且研究中發現，經過中位數評估節點后西妥昔單抗的療效更深遠。研究對象中的原發病灶有左側和右側之分，眾所周知，右側結腸癌的患病比例更小，預后也更差一些。本研究中聯合西妥昔單抗左側原發DpR：60.3%，右側原發：50.0%;聯合貝伐單抗左側原發：46.1%，右側原發：41.2%。

奏效率(ORR)方面，西妥昔單抗69.1%，貝伐單抗71.7%，無統計學差異。

治療8周時腫瘤所效率(ETS)方面，西妥昔單抗77.8%，貝伐單抗74.6%，無較大差異。

經治療后R0切除率方面，西妥昔單抗28.6%，貝伐單抗30.6%，無較大差異。

完全有效的腫瘤消失率(CR)方面， 西妥昔單抗6.3%，貝伐單抗2.3%。

2組患者的PFS中位數：12.7個月，OS中位數37.6個月。結論是2組PFS無差異，OS的最終評估還需要等時間。過去的臨床研究中PFS很少有超過12個月的，OS也幾乎沒有超過3年的。負責JACCRO CC-13研究的PI醫生來自日本四國地區的一個當地大學-香川大學，難道是日式的精細化管理使整體治療成績提高了?

注意，以上研究對象均為RAS野生型，但其中包括BRAF突變的患者。眾所周知，貝伐單抗對BRAF突變的患者更有效，將來該研究的最終解析還應該對BRAF突變患者剔除對比。

FIRE-4.5研究

FIRE-4.5的研究目的是針對BRAF V600E陽性的結直腸癌患者，一線治療聯合西妥昔單抗、貝伐單抗哪個強?

結論是所有數據都傾向于貝伐單抗的療效更佳。無進展生存期方面貝伐單抗的效果比預想的還要好，對比西妥昔單抗，聯合貝伐單抗的死亡風險降低203%。BRAF突變的進展期結直腸癌一線治療使用FOLFOXIRI聯合貝伐單抗，可以說幾乎是板上釘釘了。

治療有效率(ORR)方面，聯合西妥昔單抗的49.2%，聯合貝伐單抗的60.0%;

完全緩解率(CR)方面，聯合西妥昔單抗的3.4%，聯合貝伐單抗的6.7%;

無進展生存(PFS)方面，聯合西妥昔單抗的6.3%，聯合貝伐單抗的10.1%;

總生存期(OS)方面，聯合西妥昔單抗的15.2%，聯合貝伐單抗的17.1%

BRAF突變的結直腸癌患者預后差，腫瘤進展快且全身狀態(PS)差的患者居多，他們無法耐受FOLFOXIRI方案的化療，只能使用FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)或FOLFIRI(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊利替康)。跟進一步，對于BRAF V600E陽性突變的結直腸癌患者，BEACON CRC研究等也補充了Encorafenib(BRAF抑制劑)、抗EGFR的西妥昔單抗、以及同時MET突變的Binimetinib(MET抑制劑)在療效和安全性方面的醫學證據。在此，對BRAF突變療效不佳的西妥昔單抗，也沒有被研究者們完全放棄，仍有新的臨床研究正在進行。

HER2高表達的結直腸癌使用TDX-d(DS8201)的療效

ADC偶聯藥物DS-8201針對HER2有表達的乳腺癌、胃癌已經去多了有效的臨床證據。結直腸癌方面，ASCO2021公布了DESTINY-CRC01研究的成果。

HER2有表達的RAS野生型結直腸癌，二線治療使用DS8201(藥品名稱ENHERTU，6.4mg/kg，每3周注射1次)，將研究對象分成HER2(3+)或HER2(2+)但FISH陽性、HER2(2+)、HER2(1+)的三個隊列。

HER2(3+)患者的客觀緩解率(ORR)為45.3%，有效率為57.7%;HER2(2+)的有效率下降到7.7%。DS8201對HER2(2+)的結直腸癌患者有效率并沒有乳腺癌、胃癌那么高。因為這個研究對象人數較少，還有待以后的進一步研究結果證實。目前看，DS8201對結直腸癌的HER2低表達(2+和1+)患者無效。這可能與結直腸癌的增殖信號傳導路徑復雜有關。關于HER2(2+)但FISH陽性的結直腸癌使用DS8201是否有效，嚴謹起見，得另外拿出來單獨研究，目前沒有可靠數據能證明其有效或無效。

無進展生存期(PFS)方面，HER2(3+)患者為6.9個月，比乳腺癌、胃癌的時間也短。HER2(2+)結直腸癌的PFS僅有2.1個月，HER2(1+)的為1.4個月。

生存期(OS)方面，HER2(3+)患者15.5個月，HER2(2+)+患者7.3個月，HER2(1+)患者7.7個月。

副作用方面，使用DS8201發生骨髓抑制的頻率較大，但檢測得當均可控制，不至于造成嚴重的危及生命的副作用。國外研究者更重視間質性肺炎(ILD)，在乳腺癌和胃癌良于發生ILD的頻率約10%，DESTINY-CRC01研究結直腸癌的發生率為9.8%，發現ILD平局時間點為用藥后的第61天，而ILD致死的平均發生時間在用診斷ILD后的第22天(9~120天)。

關于DS8201的用藥劑量，乳腺癌為5.4mg/kg，胃癌為6.4mg/kg，這次研究結直腸癌的用藥劑量為5.4mg/kg。用藥劑量與毒性之間的關系，目前并不清楚。

目前NCCN指南已經將DS-8201作為結直腸癌的標準治療推薦，但是FDA還在憂郁是否承認。相對于結直腸癌的后線治療(后線治療方案指相對與優先推薦的一線、二線治療方案之外的其他的標準治療方案)，可以明確，限于HER2(3+)患者，DS8201的獲益遠遠大于瑞戈菲尼、樂伐替尼等。

關于進展期結直腸癌的二線標準治療方案

TRUSTY研究比較了不可切除的結直腸癌藥物治療的幾個二線方案。TAS102+貝伐單抗方案，FOLFIRI+貝伐單抗方案，替吉奧+伊利替康+貝伐單抗方案等等。

TAS102組與其他二線方案對比，在總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)上略有遜色，考慮不將TAS102作為二線方案使用。但是考慮患者無法耐受伊利替康時，可以在二線治療時選擇含有TAS102的方案。當然，對于身體狀態差無法耐受強力聯合化療方案的，TAS102+貝伐單抗組合也可以用于一線治療，TASCO-1研究可以佐證它的有效性。晚期癌癥治療，并不是按指南推薦的路線照本宣科，重要的是全面評估患者的個體因素需求得當的治療方案，甚至可以做出“不推薦抗腫瘤治療”的決策。

抗血管新生藥物有效性的新發現

可用于結直腸癌治療的抗血管新生類靶向藥物有貝伐單抗、雷默盧單抗、阿柏西普(Aflibercept)。哪個藥物好呢?

GI-SCREEN CRC-Ukit研究對更圍觀的領域進行了研究，發現不同方案的治療經過、效果主要反映在結直腸癌患者的VEGF-A~D和PlGF上，目前的研究看來VEGF-X和PDGF并不存在互相作用，但是經過某化療，是否使用過貝伐單抗、抗EGFR抗體藥物的患者其VEGF-X和PDGF的血液中濃度不同。VEGF-X和PDGF的濃度與治療效果相關。該領域的研究才剛剛開始，還沒有總結性結果，測量VEGF-X和PDGF的變化需要運用ctDNA檢測，臨床成本也比較高。該領域的見解還不能作為臨床治療的依據。

此外，PARP抑制劑等新型的生物治療也在開展臨床研究。

當代的結直腸癌的治療，患者的最大獲益并不僅來自單獨的手術、或放療、或化療、或靶向藥物治療。好療效的關鍵是如何個性化的組合這些治療方法。