偏頭痛新藥，50%患者發(fā)作減半，10%患者完全不發(fā)作

偏頭痛新藥CGRP抑制劑在日本獲批上市

50%患者發(fā)作減半，10%患者完全不發(fā)作

偏頭痛是臨床上常見的頭痛類型之一，以反復發(fā)作性的頭痛為特點，發(fā)作間歇期正常。通常伴有各種自主神經系統(tǒng)癥狀。偏頭痛的具體病因尚未明確，被認為是環(huán)境因素和遺傳因素等綜合作用所致。近年來，科學家對偏頭痛的機制有了進一步了解，但對具體信號通路和生物標記物的認識尚不充分。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)通路是第一個被研究的藥物靶點。CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關的神經系統(tǒng)區(qū)域表達。到目前為止研究表明阻斷CGRP通路對于治療偏頭痛是有效的。它與現(xiàn)有的曲坦類(血清素1B/1D激動劑)和阿片類藥物的作用機制明顯不同。

禮來制藥生產的新一代的偏頭痛治療藥物——CGRP抑制劑Galcanezumab(商品名：Emgality)于2021年4月26日在日本上市。Galcanezumab是一種人源化單克隆抗體，靶向于降鈣素基因相關肽(CGRP)，該受體在偏頭痛的發(fā)生中發(fā)揮了關鍵作用。CGRP是一種神經肽，已被證明在偏頭痛發(fā)作時釋放，被認為是偏頭痛發(fā)作的誘因。目前，CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點。日本的最近研究顯示，約有50%的偏頭痛患者在使用Galcanezumab后，偏頭痛的發(fā)作次數減半，甚至有部分“超級響應者”在使用后偏頭痛不再發(fā)作。新藥的上市，給那些對現(xiàn)有藥物無效的偏頭痛患者帶來了一個有用的選擇。

優(yōu)點：靶點特異性高，效果持續(xù)時間長

“三叉神經血管學說”是目前被廣泛認同的偏頭痛發(fā)病機制。來自三叉神經節(jié)的無髓神經纖維從大腦底部的主動脈分布到大腦皮層表面的軟腦膜動脈和硬腦膜血管，其作用是將顱骨內的痛覺傳遞到中央。三叉神經受氣候(低氣壓、濕度)、光線等視覺刺激，以及精神壓力等環(huán)境因素刺激，釋放出降鈣素基因相關肽( Calcitonin gene related peptide，簡稱CGRP)等神經肽。

CGRP存在于三叉神經節(jié)和硬腦膜上的三叉神經末梢，過度表達時通過血管舒張和神經源性炎癥引起三叉神經周圍的神經源性炎癥，疼痛信號傳遞至中樞神經系統(tǒng)，大腦皮層感知疼痛。偏頭痛的發(fā)作時間可持續(xù)4~72小時，伴隨惡心、嘔吐、光過敏、聲音過敏等癥狀，目前日本的偏頭痛發(fā)病率為8.4%。

現(xiàn)有偏頭痛治療藥物中，曲坦類藥物用于偏頭痛的急性期治療，以減輕或消除偏頭痛的頭痛癥狀;預防治療時，會使用β受體阻斷劑—心得安、抗癲癇藥物—丙戊酸、鈣拮抗劑—洛美利嗪等藥物。

在此背景下，以CGRP為靶點的小分子藥物和抗體藥物在各國的開發(fā)力度不斷加大，已有4個CGRP相關制劑在海外獲批。這類藥物的實用普及，有望減少偏頭痛發(fā)作的頻率和重癥程度，減少對日常生活的影響。

CGRP類藥物的最大特征就是靶點的特異性高、效果持續(xù)時間長。1次注射有效性可維持1個月，甚至有可維持3個月的藥物已經在海外上市。此外，與現(xiàn)有藥物不同的是，由于這類藥物多為大分子化合物，一般情況下難以通過血腦屏障，所以不容易產生類似瞌睡等中樞神經系統(tǒng)的副作用。

半數患者反應率達49.8%，約10%的患者不發(fā)作

2021年4月，日本首個CGRP關聯(lián)藥物—Galcanezumab(商品名：Emgality)獲得批準上市，用于治療對現(xiàn)有藥物治療無效的偏頭痛患者。Galcanezumab每月經皮下注射1次，效果可持續(xù)3個月。

在一項國際聯(lián)合的III期研究CGAW/CONQUER中(對象為已使用2-4種現(xiàn)有藥物且治療效果不佳的偏頭痛患者)，Galcanezumab組在3個月中的月平均減少發(fā)病天數達到4.1天，與安慰劑組(月平均減少發(fā)病天數1.0天)相比有著明顯差異。Galcanezumab使用1個月后，發(fā)病天數減少了4.0天，效果持續(xù)了3個月，與安慰劑組相比也有明顯差異。進一步的亞群分析發(fā)現(xiàn)，反復性偏頭痛患者和慢性偏頭痛患者均確認有效。

在日本一項已反復性偏頭痛患者為對象的II期試驗CGAN中，Galcanezumab組在6個月中的月平均減少發(fā)病天數為3.6天，效果持續(xù)了6個月。值得注意的是，Galcanezumab組的反應率(月發(fā)作天數的患者百分比較基線減少 50% 以上)達到了49.8%(安慰劑組20.3%、圖1)。

圖1.頭痛減少的患者比例

值得注意的是，Galcanezumab組半數患者的月發(fā)病次數減少一半，四分之一的患者病情抑制率達75%，甚至有9%的患者抑制率達到了100%，完全不發(fā)作。

與安慰劑組相比，Galcanezumab組在勞動生產率、日常生活影響?失能程度等方面均有明顯改善(圖2)。

圖2.對日常生活和失能程度等改善的影響

日本正在開發(fā)的4種類型CGRP類藥物(含口服藥)

目前日本國內共有4種類型的CGRP藥物正在研究開發(fā)，其中抗體制劑(注射)共3種，處Galcanezumab外，還包括抗CGRP抗體Fremanezumab(大冢制藥、上市申請中)、抗CGRP受體抗體Erenumab(安進制藥、上市申請中)。

此外，小分子的口服CGRP受體拮抗劑atogepant(艾伯維)的III期臨床試驗也在進行中。每3月經靜脈注射的抗CGRP抗體epinezumab(靈北制藥)也計劃在不久的將來在日本開展臨床試驗(見下表)。Galcanezumab、Fremanezumab、Erenumab、epinezumab在國外已經陸續(xù)上市。

表.日本國內開發(fā)中?計劃開發(fā)的CGRP類藥物