日本專家解讀2020歐美臨床腫瘤學(xué)會年會消化道腫瘤治療最新進(jìn)展

2020年10月22日~24日，2020年第58屆日本臨床腫瘤學(xué)會(JSCO)年會在日本東京舉行，本次年會有超過9000余名專業(yè)人士與會。日本國立癌癥研究中心東病院消化內(nèi)科的吉野孝之※2教授在年會上發(fā)表演講，解讀了美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO 2020)、歐洲臨床腫瘤學(xué)會年會(ESMO 2020)上消化道腫瘤治療的最新進(jìn)展。

食管癌：K藥聯(lián)合化療，成為晚期食管癌一線治療新標(biāo)準(zhǔn)

對于晚期食管癌的二線治療，2019年美國臨床腫瘤學(xué)會消化道腫瘤研討會(ASCO-GI 2019)上公布了 KEYNOTE-181的 III 期臨床研究成果， K藥(帕博利珠單抗)對比化療可顯著改善PD-L1 陽性的晚期食管癌患者的總生存期(OS);同年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(ESMO)年會上，ATTRACTION-3 的III 期臨床研究首次公布結(jié)果，O藥(納武單抗)對比化療顯著改善了患者的總生存期(OS)。目前，這兩種免疫治療藥物均可在日本用于晚期食管癌的治療。

對于晚期食管癌的一線治療，ESMO 2020上公布了KEYNOTE-590 III 期的研究成果，相比當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，K藥(帕博利珠單抗)聯(lián)合化療(順鉑&5-FU)，可顯著改善晚期食管癌患者的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)。吉野教授表示，無論P(yáng)D-L1的表達(dá)程度如何，都已證明其有效性， K藥聯(lián)合化療應(yīng)成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

此外，III期臨床試驗(yàn)CheckMate -577的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，O藥(納武單抗)作為輔助治療治療用于經(jīng)新輔助同步放化療(CRT)和手術(shù)切除的食管癌及胃食管連接部癌患者，無病生存期 (DFS)顯著改善。吉野教授表示，對于II期、III期食管癌和胃食管連接部癌，日本的標(biāo)準(zhǔn)治療為不包含放療的術(shù)前化療+手術(shù);目前日本正在開展一項(xiàng)評估術(shù)前順鉑+氟尿嘧啶(CF療法)、術(shù)前多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶(DCF療法)以及術(shù)前放療+CF療法的三期臨床JCOG1019。對于CheckMate -577的研究結(jié)果，吉野教授進(jìn)一步表示，現(xiàn)階段僅顯示出對無病生存期(DFS)有改善，同時(shí)還需注意日本患者中腺癌偏多這一背景;雖然可以將O藥作為放化療后根治性手術(shù)同步的選擇，但仍需進(jìn)一步考察總生存期(OS)數(shù)據(jù)以及對JCOG的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。

胃癌：HER2陽性三線治療T-DXd，陰性一線治療化療+O藥。

ASCO 2020上公布了II期臨床研究DESTINY-Gastric01的結(jié)果，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，也稱DS-8201)作為HER-2陽性晚期胃癌的三線治療，對比紫杉醇或伊立替康，在緩解率和總生存期(OS)上有顯著改善。吉野教授表示，T-DXd已經(jīng)于今年3月在日本獲得批準(zhǔn)，可作為標(biāo)準(zhǔn)療法。

HER2陰性胃癌的一線治療，ESMO 2020公布了一項(xiàng)名為CheckMate -649的關(guān)鍵III期臨床研究。試驗(yàn)分為化療組、化療+O藥(納武單抗)組、化療+O藥(納武單抗)+Y藥(伊匹單抗)組，與單獨(dú)化療相比，O藥(納武單抗)聯(lián)合化療用于PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者，總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長;PD-L1 CPS>1病例和不考慮CPS的所有病例在延長總生存期(OS)上均有意義。

還有一項(xiàng)針對亞洲HER2陰性、評估O藥用于晚期或復(fù)發(fā)性胃及胃食管交界處癌，聯(lián)合化療對比一線單獨(dú)的ATTRACTION-4研究。研究發(fā)現(xiàn)，與化療組相比，O藥+化療組的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著改善，但對總生存期(OS)無改善。

在ASCO 2019上公布的KEYNOTE-062 III期的臨床研究結(jié)果，K藥(帕博利珠單抗)聯(lián)合化療，對PD-L1+([CPS] ≥1)胃癌/胃-食管交界處癌患者無明顯差異;對PD-L1+([CPS] ≥ 10)以上患者也無顯著性差異。

吉野教授表示，從上述3個臨床試驗(yàn)的結(jié)果來看，CheckMate-649的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長;ATTRACTION-4的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著改善;包括KEYNOTE-062在內(nèi)，客觀緩解率(ORR)提升了 10%。因此，關(guān)于O藥作為HRE2陰性胃癌的一線聯(lián)合治療，適用對象是全病例還是以CPS 5劃分尚有爭議，但已經(jīng)可以說它是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。吉野教授個人認(rèn)為可以將所有病例作為對象。

結(jié)直腸癌：K藥單藥成為MSI-H的一線治療。

ASCO 2020上公布了KEYNOTE-177 的Ⅲ期研究成果，帕博利珠單抗作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療的有效性和安全性的。雖然總生存期(OS)還有待日后分析，但與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗顯示了無進(jìn)展生存期(PFS)的延長意義，患者生活質(zhì)量(QOL)也有所改善，因此可以考慮成為MSI-H結(jié)直腸癌的一線治療。

ASCO 2017上曾公布了一項(xiàng)根據(jù)6項(xiàng)調(diào)查持續(xù)(3個月vs6個月)輔助化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后化療)III期結(jié)腸癌患者的前瞻性分析(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，旨在確定3個月化療是否和6個月化療一樣有效。雖然主要終點(diǎn)尚未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的證實(shí)，但較短期3個月療程的化療與標(biāo)準(zhǔn)6個月化療相比較，會使3年無結(jié)腸癌幾率降低0.9%(74.6%VS75.5%)，且不良事件的發(fā)生有所減少。這一研究結(jié)果對各國的指南產(chǎn)生了巨大的影響。日本曾經(jīng)擔(dān)任了這6項(xiàng)臨床研究中的1項(xiàng)，ACHIEVE III期試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)3個月化療的3年無病生存率反而更勝一籌。

IDEA(國際輔助化療方案持續(xù)評估)分析顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組CAPOX方案化療3個月有效，高風(fēng)險(xiǎn)組FOLFOX方案化療6個月有效。但是，低風(fēng)險(xiǎn)組使用FOLFOX方案，高風(fēng)險(xiǎn)組使用CAPOX方案時(shí)，目前尚不清楚化療時(shí)間應(yīng)該選擇3個月還是6個月。

本次ASCO 2020首次公布了總生存期(OS)數(shù)據(jù)。雖然不能證明接受FOLFOX或CAPOX治療3個月與6個月相比存在非劣性，但所有患者中，接受3個月和6個月治療的患者5年總生存期(OS)比例分別為82.4%和82.8%，絕對值差異僅為0.4%。吉野教授表示，低風(fēng)險(xiǎn)組選擇CAPOX治療3個月，即使是高風(fēng)險(xiǎn)組，在某些情況下也可以選擇3個月的CAPOX方案。從ESMO 2020上發(fā)表的ACHIEVE試驗(yàn)的OS結(jié)果分析來看，日本患者也觀察到了相同的趨勢。

近年來，歐美對于晚期直腸癌的治療有了新觀點(diǎn)，即全程新輔助治療(TNT)的概念，經(jīng)術(shù)前化療或放化療之后再進(jìn)行直腸全系膜切除術(shù)(Total mesorectal excision;TME)。ESMO 2020上發(fā)布了PRODIGE 23 III期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，對mFOLFIRINOX新輔助治療(TNT組)與術(shù)前放化療(CRT組)在局部進(jìn)展期直腸癌患者中的療效進(jìn)行了對比。研究發(fā)現(xiàn)，mFOLFIRINOX新輔助治療組的無病生存期(DFS)和無轉(zhuǎn)移生存期(MFS)顯著提升。

全消化道腫瘤：液體活檢重大突破，組織活檢向液體活檢轉(zhuǎn)變

對于消化道腫瘤基因醫(yī)學(xué)中使用腫瘤組織活檢與使用血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA(ctDNA)的液體活檢哪個更好的課題，吉野教授也在ASCO-GI 2020做了報(bào)告，并于近日發(fā)表在Nat Med上(2020年10月5日電子版)。

日本產(chǎn)學(xué)合作的全國性腫瘤篩查項(xiàng)目SCRUM-Japan GI-SCREEN累計(jì)登錄5,743例，根據(jù)其中1,787例液體活檢研究相關(guān)GOZIRA的結(jié)果，與傳統(tǒng)的腫瘤組織活檢相比，液體活檢的篩選時(shí)間顯著縮短，且兩組之間基因突變的檢測結(jié)果無差異，臨床入組率顯著改善，臨床入組時(shí)間也明顯縮短。此外，吉野教授表示，鑒于此后的客觀緩解率(ORR)和無進(jìn)展生存期(PFS)無明顯差異，可以認(rèn)為液體活檢不會影響治療效果且可以提升治療效率。同時(shí)考慮到消化道腫瘤相比其他實(shí)體瘤ctDNA數(shù)量較多，今后液體活檢將成為消化道腫瘤基因檢測的主流。

※.日本臨床腫瘤學(xué)會/日本癌治療學(xué)會(JSCO)成立于1963年，是日本領(lǐng)先的專業(yè)醫(yī)學(xué)組織，致力于推動臨床腫瘤專業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)多學(xué)科的癌癥治療和護(hù)理方法;JSCO的使命是研究惡性疾病并在治療中取得進(jìn)展。JSCO現(xiàn)為日本最大的臨床腫瘤學(xué)組織，現(xiàn)擁有17000余名成員，其成員來自20多個不同的專業(yè)領(lǐng)域，包括外科、腫瘤內(nèi)科、泌尿科、婦科、放射科等。