乳腺癌的激素治療是否會(huì)因基因不同而療效不同？
在日本女性中，乳腺癌的發(fā)病率位居首位。
※國(guó)家癌癥研究中心癌癥信息服務(wù)中心癌癥注冊(cè)/統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)2019年預(yù)測(cè)值
對(duì)于與女性荷爾蒙密切相關(guān)的乳腺癌，使用他莫昔芬(激素療法之一)作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行治療。但對(duì)于某些基因型患者(在日本人中很常見(jiàn))，他莫昔芬的治療效果會(huì)好嗎?
由日本國(guó)立癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)組成的日本研究小組對(duì)這個(gè)長(zhǎng)期存在的疑問(wèn)進(jìn)行了世界上第一個(gè)前瞻性研究，并報(bào)道了結(jié)果。以下，就這項(xiàng)與日本的乳腺癌治療密切相關(guān)的研究?jī)?nèi)容和結(jié)果進(jìn)行介紹。
目錄
· 女性荷爾蒙影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展
· 對(duì)受女性荷爾蒙影響的乳腺癌類(lèi)型的有效激素療法
· 他莫昔芬是什么藥物?
· 他莫西芬在日本的療效可能較差?
· 日本在世界上首次發(fā)表前瞻性對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果
女性荷爾蒙影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展
乳腺癌是在乳腺中形成的惡性腫瘤，大部分源于乳腺導(dǎo)管和小葉。乳腺導(dǎo)管是運(yùn)送母乳的管道，小葉是生成母乳組織的組成部分。
乳腺癌通常被認(rèn)為是“女性特有的癌癥”，但其實(shí)男性也存在乳腺癌。只不過(guò)男性乳腺癌極為罕見(jiàn)。
日本女性一生中罹患某種癌癥的可能性為48%(約1/2)，其中乳腺癌是影響女性的第一大癌癥，并且還在不斷增加。
※日本國(guó)家癌癥研究中心癌癥信息服務(wù)部最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)得出癌癥累積發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)的可能性(基于2015年國(guó)家估算)
乳腺癌的生成原因有很多，其中之一就是女性荷爾蒙之雌激素。
※女性荷爾蒙分兩大類(lèi)，雌激素(卵泡激素)和孕激素(黃體激素)，尤其是雌激素調(diào)節(jié)妊娠和分娩的功能，維持骨骼密度，并平衡植物神經(jīng)。在維持女性身體健康方面起著重要作用。
雌激素是一種涉及懷孕和分娩的性激素，并在創(chuàng)建女性身體(如乳房發(fā)育)中發(fā)揮作用，但眾所周知，雌激素分泌的時(shí)間越長(zhǎng)，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越高。
因此，月經(jīng)初潮早，絕經(jīng)晚，沒(méi)有生育經(jīng)驗(yàn)，或初產(chǎn)年齡較晚，以及沒(méi)有母乳喂養(yǎng)等，都可能增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)受女性荷爾蒙影響的乳腺癌類(lèi)型有效的激素療法
“激素療法(內(nèi)分泌療法)”用作在女性荷爾蒙(雌激素)影響下生長(zhǎng)的乳腺癌的治療。
在這種類(lèi)型的乳腺癌中，已知癌細(xì)胞中存在接受雌激素的受體，而這使它們更容易受到荷爾蒙的作用。因此，通過(guò)給予停止女性荷爾蒙分泌或阻止荷爾蒙作用于癌細(xì)胞的藥物來(lái)進(jìn)行治療。
*該受體接受雌激素并且易受雌激素的作用，因此被稱(chēng)為“激素受體陽(yáng)性乳腺癌”。
由于絕經(jīng)前婦女的雌激素主要是從卵巢分泌的，因此使用抑制卵巢功能并阻止雌激素分泌的藥物。
另一方面，絕經(jīng)后，卵巢中的雌激素分泌減少，但是由于腎上腺分泌的雄激素會(huì)轉(zhuǎn)化成雌激素，此時(shí)則使用抑制轉(zhuǎn)化酶作用的藥物。
因此，在激素療法中，所用藥物取決于患者是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后。
激素受體陽(yáng)性的患者約占所有乳腺癌患者的70%~80%，通過(guò)對(duì)目標(biāo)患者進(jìn)行激素治療，可以大大降低復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能明顯延長(zhǎng)生成期。
【絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的主要激素治療藥】(摘自日本乳腺癌學(xué)會(huì)《乳腺癌治療指南》)
絕經(jīng)，是指年齡在60歲以上，或者45歲以上且過(guò)去一年無(wú)月經(jīng)，或者已經(jīng)摘除兩側(cè)卵巢。如果不確定是否已絕經(jīng)，可通過(guò)測(cè)量血液中的雌激素和促卵泡激素以判斷。
他莫昔芬是什么藥物?
在激素藥物中，他莫昔芬(商品名：Nolvadex)被歸類(lèi)為抗雌激素藥物，是一種阻斷雌激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮作用的藥物。
以雌激素為營(yíng)養(yǎng)物增殖的乳腺癌細(xì)胞具有作為雌激素?cái)z入的“雌激素受體”。通過(guò)粘附于該受體，他莫昔芬可防止乳腺癌細(xì)胞與雌激素結(jié)合，并阻止生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞以抑制癌癥的生長(zhǎng)。
由此可以預(yù)期它在絕經(jīng)前后都是有效的，并且廣泛用于激素受體陽(yáng)性乳腺癌的治療。
關(guān)于治療效果，通過(guò)對(duì)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)的分析(患者總數(shù)：約10,000人)，比較了服用5年他莫昔芬的情況和不服用他莫昔芬的情況。結(jié)果顯示，手術(shù)后開(kāi)始服用他莫昔芬5年可減少激素受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
基于這些結(jié)果，日本乳腺癌協(xié)會(huì)的《乳腺癌治療指南》強(qiáng)烈建議使用他莫昔芬進(jìn)行激素治療。
他莫西芬在日本的療效可能較差?
2020年3月，日本國(guó)家癌癥研究中心領(lǐng)導(dǎo)的研究小組宣布：他莫昔芬可作為乳腺癌的激素療法之一。該研究成果取得了舉世矚目。
當(dāng)他莫昔芬施用于人體時(shí)，它不會(huì)直接作用于乳腺癌，而是會(huì)通過(guò)一種稱(chēng)為CYP2D6的酶在人體肝臟中轉(zhuǎn)化為更有效的形式(甲氧磷和4-OH-他莫昔芬)。已知它對(duì)癌癥有影響。
由此表明，他莫昔芬對(duì)低活性CYP2D6的人療效可能較低。
實(shí)際上，該CYP2D6的活性存在種族和個(gè)體差異。據(jù)說(shuō)在約70%的日本人中該活性遺傳性偏低，但他莫昔芬在日本用于治療許多患者。如果CYP2D6的活性程度影響治療效果的話，則是一個(gè)大問(wèn)題。
根據(jù)日本國(guó)家癌癥研究中心的發(fā)布，2005年，美國(guó)的一個(gè)研究小組宣布了一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果，認(rèn)為CYP2D6活性較低的人在使用他莫昔芬治療中療效較差。之后，來(lái)自世界各地的許多研究論文也發(fā)表了該內(nèi)容。
然而，由于這些研究論文中，正面和負(fù)面結(jié)果混雜，且缺乏??一致的科學(xué)基礎(chǔ)，因此該問(wèn)題在這15年以來(lái)一直是乳腺癌治療的全球挑戰(zhàn)。
日本在世界首次發(fā)表前瞻性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果
為了解決乳腺癌治療中的這一重要問(wèn)題，日本國(guó)家癌癥研究中心，慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院和物理化學(xué)研究所組成的研究小組進(jìn)行了世界上第一個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
研究?jī)?nèi)容為2012年12月~2016年7月期間接受他莫昔芬治療的186例患者，這些患者均為激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌(一線治療)患者。檢查了他們的CYP2D6基因，提取了136例CYP2D6酶代謝活性低的基因型患者。將他們隨機(jī)分為兩組，一組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量20 mg，另一組接受40 mg，這是標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍。以此評(píng)估6個(gè)月后治療效果是否有所不同。
186名激素受體陽(yáng)性
轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性乳腺癌患者(一線治療)
通過(guò)基因檢測(cè)法提取代謝活性低的基因型患者
(136例)
分為2組
他莫昔芬
標(biāo)準(zhǔn)劑量20 mg給藥組
(66例)
他莫昔芬40 mg給藥組的
兩次標(biāo)準(zhǔn)劑量
(70例)
研究治療開(kāi)始后6個(gè)月進(jìn)行評(píng)估
【主要終點(diǎn)】：
是否存在癌癥進(jìn)展
【次要終點(diǎn)】：
活性代謝物的血藥濃度與療效之間的關(guān)系
活性代謝物的血藥濃度與無(wú)進(jìn)展生存期
結(jié)果顯示，在開(kāi)始治療6個(gè)月后，他莫昔芬20 mg組的無(wú)進(jìn)展生存率為66.7%，而40 mg組為67.6%，兩組之間無(wú)差異。
此外，在40mg組中血液中的活性代謝產(chǎn)物內(nèi)氧基苯酚的濃度高于在20mg組，但是這與治療效果無(wú)關(guān)。
也就是說(shuō)，即使增加了他莫昔芬的劑量，治療效果也沒(méi)有差異。因此，在本研究中，無(wú)需事先檢查CYP2D6基因型并改變他莫昔芬劑量。得出結(jié)論：即使該基因型活性較低，在治療上沒(méi)有任何不利之處。
乳腺癌是一種可早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療的高治愈率癌癥，但如果進(jìn)展，則可能是致命的。
*乳腺癌的5年生存率： I期100%;IV期40%
這項(xiàng)研究的結(jié)果充分表明，作為主要治療手段之一的他莫昔芬激素療法，即使在日本人常見(jiàn)的基因類(lèi)型中療效也不會(huì)遜色。
[本文參考資料]
日本乳腺癌學(xué)會(huì)《乳腺癌治療指南2018年版》(2019年增刊)
http://jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/
日本乳腺癌學(xué)會(huì)2019年版《患者乳腺癌治療指南》 http://jbcs.gr.jp/guidline/p2019/guidline/
國(guó)家癌癥研究中心癌癥信息服務(wù)中心對(duì)每種癌癥的解釋-乳腺癌https://ganjoho.jp/public/cancer/breast/index.html
一般社團(tuán)法人日本婦女精神病學(xué)協(xié)會(huì)面向公眾“關(guān)于婦女的疾病” http://www.jspog.com/general/details_25.html
專(zhuān)欄：女性荷爾蒙與疾病之間的關(guān)系
在女性癌癥中，乳腺癌和子宮癌受女性雌激素的影響。乳腺癌每年影響約76,000人* 11(在女性中癌癥發(fā)病率排名第一)，并且在30年代初開(kāi)始增加，在40年代末和60年代達(dá)到頂峰。
子宮癌是在子宮上部的囊狀部分(子宮體部分)中形成的癌癥。子宮內(nèi)部被稱(chēng)為子宮內(nèi)膜的粘膜覆蓋，由于它起源于子宮內(nèi)膜，因此也稱(chēng)為子宮內(nèi)膜癌。每年約有14,000人罹患子宮癌(在女性癌癥發(fā)病率中排名第六)，從30年代逐漸增加，并在50年代至60年代初達(dá)到頂峰。
女性雌激素的分泌時(shí)間越長(zhǎng)，罹患這兩種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高。
而另一方面，與某些癌癥密切相關(guān)的女性荷爾蒙可防止血管衰老，促進(jìn)皮膚新陳代謝，促進(jìn)骨骼形成，穩(wěn)定自主神經(jīng)，提高認(rèn)知能力，它參與膽固醇的平衡，并在女性體內(nèi)起重要作用。
進(jìn)入50歲左右的絕經(jīng)期后，從卵巢分泌的雌激素?cái)?shù)量急劇減少，而血脂異常，動(dòng)脈硬化和骨質(zhì)疏松等相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)卻開(kāi)始增加。
通過(guò)關(guān)注荷爾蒙的變化并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y(cè)試和護(hù)理，可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)女性特有的疾病，包括癌癥。