非小細(xì)胞肺癌新藥日本上市——特波替尼（tepotinib）

MET突變非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)治療方法

2020 年3 月25 日，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)德國(guó)默克制藥的高選擇性口服MET 抑制劑Tepotinib (商品名Tepmetko )上市，用于治療不可切除、MET 外顯子14 跳躍突變的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。給藥方案為“飯后每天一次500 mg。

據(jù)說(shuō)　大約有85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，在很多情況下，在診斷時(shí)已經(jīng)觀察到晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。據(jù)報(bào)道，EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)基因和ALK(間變性淋巴瘤激酶)融合基因等多種驅(qū)動(dòng)基因的突變與NSCLC的發(fā)病有關(guān)。抑制劑正在臨床中使用。

間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)基因已被報(bào)道為NSCLC驅(qū)動(dòng)基因之一，而具有跳過(guò)MET基因外顯子14突變的NSCLC患者比例約為3%。據(jù)估計(jì)，在日本，每年有3000至4000名新患者出現(xiàn)。在生理?xiàng)l件下，MET調(diào)節(jié)肌肉和肝臟等多種胚胎組織的生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生，并被認(rèn)為對(duì)發(fā)育以及受損器官的傷口愈合和再生，尤其是肝臟再生至關(guān)重要。MET是一種使用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)作為配體的受體酪氨酸激酶，已知其通過(guò)結(jié)合HGF和MET / HGF來(lái)激活增加細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)性的信號(hào)。通路的異常激活被認(rèn)為與腫瘤形成和惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。

Tepotinib是一種低分子量化合物，可通過(guò)抑制MET酪氨酸激酶的磷酸化和抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

一項(xiàng)國(guó)際聯(lián)合II期研究(MS200095-0022，VISION研究)中托伐普坦對(duì)無(wú)法切除的MET基因外顯子14突變突變陽(yáng)性的晚期/復(fù)發(fā)性NSCLC患者的療效和安全性已通過(guò)驗(yàn)證。在日本，它于2018年3月被指定為受審查指定系統(tǒng)管制的物品，在2019年11月被指定為一種孤兒藥，并于2020年3月在世界上首次被批準(zhǔn)。

副作用包括乏力，乏力，惡心，腹瀉，上腹部疼痛，食欲下降，淀粉酶增加，脂肪酶增加(各占5%或更多)。嚴(yán)重的液體副作用，例如外周水腫(53.8%)(61.5%)，腎功能不全(20.0%)，例如血肌酐增加(13.8%)，肝功能不全(13.1%)，間質(zhì)性肺炎(3.8%)。

尤其是關(guān)于間質(zhì)性肺疾病，據(jù)報(bào)道有些病例會(huì)導(dǎo)致死亡，因此，在使用該藥物時(shí)，(1)充分向患者或家屬解釋其療效和風(fēng)險(xiǎn)，并獲得事先同意。(2)進(jìn)行充分的觀察，例如確認(rèn)最初的癥狀和定期進(jìn)行胸部影像檢查(3)如果發(fā)現(xiàn)異常，請(qǐng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?類(lèi)固醇藥物的給藥等) (請(qǐng)參閱包裝插頁(yè)中的警告部分)。