個性化癌癥免疫療法的前景

日本專家勾勒高療效免疫療法——期待癌癥疫苗提高免疫療法有效率

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是癌癥治療的革命性藥物，但它們的應(yīng)答率只有20%左右。醫(yī)學(xué)界急需為其余80%的患者構(gòu)建有效的綜合性免疫療法，未來的關(guān)鍵是如何誘導(dǎo)攻擊腫瘤的T細(xì)胞。2020年2月22日，日本免疫療法醫(yī)學(xué)會第17屆年會上，學(xué)會主席兼日本國家癌癥中心的尖端醫(yī)療開發(fā)中心免疫療法發(fā)展部主任中面哲也宣布，擁有相關(guān)腫瘤抗原及腫瘤特異性抗原(新生抗原)的癌癥疫苗將為抗腫瘤免疫療法帶來二次革命。

常見癌癥抗原的免疫療法開發(fā)進(jìn)展

癌癥肽疫苗療法是免疫療法的一種，癌細(xì)胞衍生的抗原肽可以激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，進(jìn)而發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，這些抗原包括常見的相關(guān)抗原和新生抗原。

中面醫(yī)生團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Glypican 3(以下稱：GPC3，相關(guān)抗原的一種)是肝癌特異性表達(dá)的常見抗原。對患有晚期肝細(xì)胞癌和透明細(xì)胞卵巢腺癌的患者使用誘導(dǎo)CTL的GPC3衍生肽疫苗進(jìn)行治療，盡管其整體有效率不高，但可以獲得部分應(yīng)答(PR)。

控制復(fù)發(fā)方面，在GPC3衍生肽疫苗治療肝細(xì)胞癌患者的Ⅱ期臨床研究中，外科切除腫瘤后，將GPC3陽性患者接受疫苗治療的與未接受疫苗的進(jìn)行對照分析，疫苗組在1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯更低(文獻(xiàn)：Oncoimmunology 2016; 5：e1129483)。GPC3陽性肝細(xì)胞癌根治性切除后的10年生存率只有20%，預(yù)后不良。在該項目的長期跟蹤中，他們發(fā)現(xiàn)接受過疫苗注射的術(shù)后患者預(yù)后得到明顯改善。此外，在一項針對18例兒童難治性實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床研究中，登記了5例反復(fù)復(fù)發(fā)但又緩解的GPC3陽性肝母細(xì)胞瘤患者，自從他們注射了癌癥疫苗且未接受任何其他治療后，所有病例均存活5至7年而無復(fù)發(fā)(文獻(xiàn)：Oncoimmunology 2017; 7：e1377872)。

GPC3不僅是一種分泌蛋白，而且是癌癥特異性膜蛋白抗原，它也可能被運(yùn)用到T細(xì)胞受體陽性的TCR-T細(xì)胞療法以及嵌合細(xì)胞受體陽性的CAR- T細(xì)胞療法中。

研究人員還證實(shí)了另一種常見的熱激蛋白的相關(guān)抗原“HSP-105”。在一項30例晚期結(jié)直腸癌和食道癌患者的Ⅰ期臨床研究中，確認(rèn)到HSP105衍生肽疫苗誘導(dǎo)了15例患者的CTL反應(yīng)，獲得誘導(dǎo)的患者無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存(OS)都得到了延長(文獻(xiàn)：Cancer Sci 2019; 110：3049-3060)。研究團(tuán)隊正在計劃實(shí)施靶向HSP105的TCR-T細(xì)胞療法研究。

個性化癌癥免疫療法能否對所有癌癥患者有效?

關(guān)于新生抗原，中面醫(yī)生介紹了另一項臨床研究，針對晚期進(jìn)展的乳腺癌，使用淋巴細(xì)胞浸潤的過繼性細(xì)胞療法(TIL)聯(lián)合派姆單抗，患者得到完全緩解(CR)(文獻(xiàn)：Nat Med 2018 ; 24 ：724-730)。這表示，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑很難奏效的乳腺癌，聯(lián)合個性化疫苗后很可能增大獲益范圍。該中心正在使用其他的切除腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行研究，并通過檢測癌組織的基因突變，預(yù)測篩選新生抗原來合成完全個性化的肽疫苗，然后進(jìn)行臨床測試。

最后研究人員總結(jié)道：人類已經(jīng)進(jìn)入每2人就有1人罹患癌癥的時代，控制癌癥，涉及循環(huán)血液脫落腫瘤細(xì)胞(CTC)和循環(huán)血液腫瘤DNA(ctDNA)檢測技術(shù)，更早的對發(fā)癥和復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行診斷，然后用個性化癌癥疫苗療法來對應(yīng)(目前發(fā)現(xiàn)，疫苗及細(xì)胞療法對腫瘤負(fù)荷小的患者有效率高)。研究人員展望，針對難治性惡性腫瘤，未來的癌癥免疫療法，將采用個性化的細(xì)胞療法(包括疫苗)與ICI相結(jié)合，可以期待更好的療效。

圖 預(yù)防和抑制癌癥發(fā)生、復(fù)發(fā)的疫苗