新型CAR-T細胞療法成功攻擊膠質(zhì)瘤，80%的小鼠腫瘤消失
膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤，這種腦瘤侵略性極強，會迅速惡化，確診后留給患者的時間平均只有15個月左右，5年生存率低于10%，而常規(guī)的手術(shù)、放療和化療，目前對膠質(zhì)母細胞瘤的治療效果十分有限。
免疫療法以及細胞療法技術(shù)問世，讓科學家們有了更有力的抗擊惡性腫瘤的武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞，這是一種經(jīng)過基因工程改造的免疫細胞，表面帶有特制的抗體，能夠識別癌細胞。已獲FDA批準的兩款CAR-T細胞療法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是針對癌細胞表面抗原CD19進行結(jié)合，用于治療血液腫瘤。
膠質(zhì)母細胞瘤的細胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識別抗原。例如突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII，這些“致癌受體”介導了異常的生長因子信號通路，驅(qū)動癌細胞不受控制地瘋長。從理論上說，可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)起攻擊。
來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員構(gòu)建出的一種新方法可能讓免疫療法再次變得對腦瘤有效，而且這也有助于利用它治療其他類型的實體瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月22日在線發(fā)表在NatureBiotechnology期刊上，論文標題為“CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity”。
(圖片來自CC0Public Domain)
這種稱為嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)的免疫療法涉及收集患者體內(nèi)具有免疫攻擊性的T細胞，并對它們進行基因修飾，使得它們能夠識別腫瘤表面上的特定靶標(抗原)，然后將它們灌注回相同患者體內(nèi)。
目前已經(jīng)有兩種CAR-T細胞產(chǎn)品已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病，這兩種癌癥分別代表著是淋巴系統(tǒng)癌癥和血液癌癥。
麻省總醫(yī)院細胞免疫治療主任、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學助理教授MarcelaV.Maus博士解釋道，常規(guī)抗癌藥很難治療諸如膠質(zhì)母細胞瘤之類的實體瘤，這是因為大多數(shù)藥物分子都太大而無法穿過血腦屏障，而且免疫療法在這方面也存在問題。
Maus說道，“我們之前制造出治療膠質(zhì)母細胞瘤的CAR-T細胞，膠質(zhì)母細胞瘤面臨的挑戰(zhàn)之一就是并非所有的腫瘤細胞都能表達T細胞能夠靶向的靶標。”
它們的靶標是表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)，這是一種突變的致癌蛋白，存在于許多但并非所有膠質(zhì)母細胞瘤的表面。
為了提高CAR-T細胞的療效，研究人員決定靶向第二種抗原--天然存在的EGFR。但是鑒于EGFR存在于體內(nèi)許多細胞中，因此靶向這種蛋白的藥物可引起嚴重的副作用。為了克服這種毒性問題，他們構(gòu)建出一種可被遞送到大腦底部的腦脊液中的CAR-T細胞。當進入大腦中時，這種CAR-T細胞隨后分泌第二種類型的免疫治療分子，稱為雙特異性T細胞銜接蛋白(bi-specificT-cell engager,BiTE)。BiTE是將細胞殺傷性的T細胞引導至特定靶標的抗體，這有點類似于所謂的“智能炸彈”上的自動引導裝置。
研究團隊在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。
他們在免疫缺陷型小鼠的腦中植入了人腦膠質(zhì)瘤細胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內(nèi)，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞。經(jīng)過3周時間，80%的小鼠體內(nèi)已經(jīng)看不到腫瘤。
BiTE比抗體類藥物小，如果進行靜脈注射的話，BiTE仍然太大而無法穿過血腦屏障，因此研究團隊構(gòu)建出的分泌BiTE的CAR-T構(gòu)建體能夠通過靶向第二種抗原產(chǎn)生局部腫瘤效應，這是一種克服這種腫瘤異質(zhì)性并且能夠一次性靶向兩種物質(zhì)的方法。但是，鑒于它是在血腦屏障的另一側(cè)少量產(chǎn)生的，它不會對其他器官造成毒性。而且當在人膠質(zhì)母細胞瘤模型中進行測試時，他們發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過基因改進的分泌BiTE的CAR-T細胞消除了大約80%的腫瘤。
參考資料：
1.BryanD. Choi et al. CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity. Nature Biotechnology, 2019,doi:10.1038/s41587-019-0192-1.
2.Immune therapy takes a'BiTE' out of braincancer
https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-therapy-brain-cancer.html