重新編程Treg細胞，啟動更有效的腫瘤免疫治療

美國麻省總院(MGH)免疫與炎癥疾病中心(CIID)Thorsten R. Mempel教授

抗PD-1免疫檢查點阻斷療法能夠協(xié)助免疫系統(tǒng)識別和殺死腫瘤細胞，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療某些癌癥。然而，使用該療法的結果卻令人喜憂參半。雖然治療在一部分患者中取得了良好收效，但并不能使全部患者受益。

《Science》雜志上發(fā)表的一篇研究揭秘了PD-1療效差異背后的機制，而5月15日《Nature》在線發(fā)布的另一篇文章則以腫瘤相關炎癥反應為出發(fā)點，探究如何提高抗腫瘤免疫反應。

腫瘤細胞通過建立“高端堡壘”——實體瘤來躲避免疫系統(tǒng)的追殺。在實體瘤微環(huán)境中，T細胞在腫瘤抗原的刺激下增殖分化為效應T細胞亞群，發(fā)揮一定的免疫作用。 然而，另一類T細胞亞群-Treg細胞(調(diào)控T細胞)卻會負向調(diào)節(jié)機體免疫反應，抑制免疫反應過度。當科學家們絞盡腦汁喚醒T細胞發(fā)揮作用的時候，Treg細胞反而扮演一個“搗亂者”的角色。于是一直以來，科學家們都在想著要如何干掉Treg細胞來消除這種免疫抑制，然而卻一直沒有辦到。于是乎，科學家們腦洞大開：既然Treg細胞“干不掉”，為何不想想怎么把它利用起來呢?

美國麻省總院免疫與炎癥疾病中心的研究人員通過對Treg細胞重新編程，創(chuàng)造了一種局部炎癥性自身免疫反應，從而提高抗腫瘤免疫應答，相關研究發(fā)表在《Nature》雜志上。

該研究資深作者、MGH-CIID醫(yī)學博士Thorsten Mempel解釋到：“免疫療法往往需要腫瘤組織炎癥反應的預存在。 但由于缺乏這一反應，免疫療法 (如PD-1免疫檢查點阻斷) 對許多腫瘤不起作用。我們的研究表明，重編程的Treg細胞恰恰填補了這一空缺，提供了炎癥反應。小鼠模型研究證實，對腫瘤浸潤性Treg細胞的重新編程，促進其分泌炎性細胞因子，使先前無反應的腫瘤對PD-1阻斷變得高度敏感。”

MGH研究的重點是CBM復合物—免疫細胞內(nèi)的一種大型蛋白復體，有助于調(diào)節(jié)免疫活化、增殖和功能。已有研究表明，CBM復合物在淋巴細胞中發(fā)揮關鍵作用，刪除CARMA1(形成CBM復合體的三種關鍵蛋白中的一種)會降低效應T細胞的功能。 為此，研究小組探究了CARMA1缺失對Treg細胞是否有影響。

小鼠腫瘤模型實驗表明，通過靶向刪除Treg細胞中編碼CBM復合物的基因—CARMA1的一個或兩個拷貝，或者使用抑制MALT1(復合物的另一種成分)的藥物治療，能夠選擇性地調(diào)節(jié)Treg在腫瘤中的功能，避免因系統(tǒng)性Treg缺失導致自身免疫性疾病的風險。

盡管CBM靶向刪除會引起腫瘤組織炎癥反應，增加細胞毒性CD8 T細胞和NK細胞浸潤，但它只是降低了黑色素瘤和結腸癌小鼠模型的腫瘤生長速度。畢竟，這些免疫細胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的抑制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發(fā)炎的腫瘤，也就提高了抗腫瘤免疫反應。

Mempel解釋說：“Treg細胞更傾向于‘自我反應’，這意味著它們對我們 ‘自身’的組織抗原做出反應。通過重新編程腫瘤組織中的Treg細胞，我們創(chuàng)建了一個局部炎癥性自身免疫反應，來啟動腫瘤的免疫治療。所以，我們可以把Treg細胞作為一種武器，利用它們的自我反應性來治療癌癥，而不是試圖擺脫它。”

該研究的主要作者、Mempel博士實驗室研究員Mauro Di Pilato博士補充說：“接下來我們的任務是，評估這種方法在人體中是否與小鼠一樣有效，并闡釋為什么Treg細胞只在實體瘤細胞而非其它細胞中能通過靶向CBM復合物重新編程。”