免疫治療新研究：抑制腫瘤細胞的外泌體

來自舊金山加州大學Robert Blelloch的團隊發現了一個顛覆當前癌癥免疫治療理論的研究結論，并發表在2019年4月4日Cell上。

Robert Blelloch認為免疫細胞在淋巴系統已經受到來自腫瘤細胞外泌體的免疫抑制。淋巴系統是免疫細胞激活的場所，腫瘤細胞分泌的外泌體可進入淋巴系統或從血液循環進入淋巴結。如果腫瘤細胞分泌的外泌體帶有免疫抑制蛋白PD-L1，就可以使免疫細胞失活，并進一步阻止免疫細胞識別和殺傷腫瘤細胞。

對于該研究，作者提出了4個觀點：

1、 阻斷腫瘤細胞分泌帶有PD-L1的外泌體能通過提高抗腫瘤免疫反應而延長生存期;

2、 外泌體PD-L1能夠抑制引流淋巴結中T細胞的活性;

3、 外泌體缺陷腫瘤細胞能夠引起系統性抗腫瘤免疫和記憶;

4、 外泌體的PD-L1對PD-L1抑制劑具有抵抗作用。

為了證明外泌體PD-L1導致免疫逃逸，研究人員構建了一個對免疫檢查點抑制劑抵抗的鼠胰腺癌模型。他們分別將抵抗性腫瘤細胞和CRISPR基因編輯(敲除兩個外泌體相關基因)的腫瘤細胞注射小鼠體內，發現盡管基因編輯和未編輯的腫瘤細胞均表達PD-L1，但阻斷PD-L1后只有不能分泌外泌體的腫瘤細胞可被免疫系統識別和殺傷。

在一個補充實驗中，將上述CRISPR編輯的腫瘤細胞接種健康小鼠后，立刻注入帶有PD-L1的外泌體。盡管CRISPR編輯的腫瘤細胞不能分泌外泌體，注入的外泌體能夠中和免疫反應，導致外泌體缺陷的腫瘤細胞能夠形成腫瘤。

為了弄明白外泌體PD-L1如何干擾免疫系統，研究員檢查了接種CRISPR編輯和未編輯腫瘤細胞小鼠的淋巴結，接種經過編輯的腫瘤細胞的小鼠淋巴結中免疫細胞數量和活性均更高。

在另一個單獨的結腸癌小鼠模型中，研究人員鑒定出兩種不同的PD-L1：一種在腫瘤細胞表面且對PD-L1抑制劑敏感，另一種存在外泌體中且對PD-L1抵抗。當采用能夠阻斷外泌體形成和PD-L1抑制劑的聯合療法時，小鼠的生存期相對單獨的療法更長。

這些結果表明即使暫時性的抑制外泌體PD-L1的釋放，也能導致長期的、全身的腫瘤生長抑制。這也可能成為一種新的免疫治療方法，即通過對患者腫瘤細胞的編輯和回輸來激活患者的免疫系統，進而消滅免疫抵抗的癌細胞。或許，在不遠的將來，抑制外泌體PD-L1的釋放或接種“腫瘤細胞疫苗”，將為一些現有治療手段無效的患者帶來希望。