中國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)阻斷樹突細(xì)胞降解腫瘤抗原

中國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)阻斷樹突細(xì)胞降解腫瘤抗原，可將檢查點(diǎn)抑制劑的控制率提升150%

中科院北京基因組研究所韓大力團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)徐萌團(tuán)隊(duì)、美國芝加哥大學(xué)何川團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果,只要干掉樹突細(xì)胞中一個(gè)叫YTHDF1的蛋白，免疫治療對(duì)模式小鼠腫瘤的控制率，可以從40%提高到近100%[3]，直接翻了1.5倍。這篇重要的研究論文近期刊登在頂級(jí)期刊《自然》上。

聯(lián)合PD-L1抗體，效果杠杠的

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療發(fā)展到今天，已經(jīng)進(jìn)入成熟的平臺(tái)期。幾乎所有人都已經(jīng)知道：它只對(duì)少部分患者有效的缺陷，與良好的治療效果這個(gè)優(yōu)勢(shì)一樣明顯。

為了解決免疫檢查點(diǎn)抑制劑面臨的問題，目前科學(xué)家主要有四個(gè)努力方向：尋找適合的標(biāo)志物;與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用;尋找新的免疫抑制靶點(diǎn);尋找提升藥物的使用范圍的新方法。

陳列平作為免疫治療領(lǐng)域的先驅(qū)，他的團(tuán)隊(duì)為了讓更多的患者從免疫治療中獲益，一直在努力尋找新的免疫抑制靶點(diǎn)，他們近日公布的FGL1和Siglec-15兩個(gè)新靶點(diǎn)，拓寬了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的疆土。

何川作為RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的開拓者，他的團(tuán)隊(duì)與韓大力團(tuán)隊(duì)、徐萌團(tuán)隊(duì)合作，打算從RNA表觀遺傳學(xué)角度解決免疫治療面臨的問題。

韓大力等研究人員是這樣思考這個(gè)問題的：腫瘤的新抗原對(duì)于基于T細(xì)胞的免疫治療是非常重要的，不過，在很多患者體內(nèi)，新抗原的識(shí)別沒能激發(fā)T細(xì)胞持久的免疫活性;那么，如果能找到影響新抗原激活T細(xì)胞活性的分子通路，就有望改善免疫治療的效果。

想到這一層之后，研究人員首先把目光集中在樹突細(xì)胞上。樹突細(xì)胞在免疫激活過程中，負(fù)責(zé)加工抗原，并將抗原呈遞給殺傷性T細(xì)胞。樹突細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的重要性可見一斑。樹突細(xì)胞加工處理新抗原的過程，可能就是問題的關(guān)鍵所在。

要搞清楚這個(gè)過程對(duì)腫瘤新抗原的影響，研究人員選擇從mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)著手，而參與這個(gè)過程的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是mRNA最常見的內(nèi)部修飾——N6-腺苷酸甲基化(m6A)。對(duì)于這個(gè)m6A，這個(gè)組合研究團(tuán)隊(duì)可以說是了如指掌。

更重要的是，何川團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，m6A修飾的異常確實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生。只不過，大多數(shù)研究都是集中在m6A修飾對(duì)癌基因表達(dá)的影響上，而對(duì)于RNA修飾是否會(huì)影響免疫系統(tǒng)抗腫瘤，目前仍所知甚少。

不過，早在2015年，何川團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)m6A修飾后的mRNA通過與YTHDF1結(jié)合影響基因的翻譯效率。

或許就是這個(gè)YTHDF1蛋白，影響了樹突細(xì)胞對(duì)腫瘤新抗原的加工處理，最終影響了T細(xì)胞的激活。

2015年發(fā)現(xiàn)的YTHDF1的作用機(jī)制

要驗(yàn)證這個(gè)猜想，最直接的方法就是敲除YTHDF1基因。

研究人員將黑色素瘤和腸癌細(xì)胞分別接種到Y(jié)THDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在兩種癌癥模型小鼠身上，研究人員都觀察到了YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤的大小遠(yuǎn)小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上腫瘤抗原特異性CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的反應(yīng)也更猛烈。

這就表明YTHDF1確實(shí)通過影響腫瘤抗原，影響了T細(xì)胞的抗癌活性，沒有YTHDF1，T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗癌能力更強(qiáng)。

為了驗(yàn)證YTHDF1與T細(xì)胞之間是否存在獨(dú)特的關(guān)系，研究人員分別單獨(dú)消除小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞和T細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在沒有YTHDF1的情況下，如果CD8陽性T細(xì)胞也沒了，抗癌活性也就消失了。而沒有NK細(xì)胞，不會(huì)影響抗癌活性。

CD8陽性T細(xì)胞是關(guān)鍵

在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，樹突細(xì)胞的很多溶酶體組織蛋白酶的mRNA都帶有m6A修飾。樹突細(xì)胞中的YTHDF1識(shí)別到m6A修飾后，就結(jié)合到mRNA上，促進(jìn)溶酶體組織蛋白酶的合成，這就導(dǎo)致腫瘤抗原被分解掉，最終的結(jié)果就是：殺手T細(xì)胞認(rèn)不出癌細(xì)胞了。

使用組織蛋白酶抑制劑處理野生型模式小鼠，可以有效增強(qiáng)樹突細(xì)胞的腫瘤抗原呈遞能力，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。

不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平明顯升高。PD-L1阻斷抗體在YTHDF1敲除小鼠的治療效果也有大幅提升。

“當(dāng)我們將YTHDF1敲除與PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí)，我們幾乎控制住了所有小鼠的腫瘤，”何川說。

單獨(dú)敲除YTHDF1，對(duì)各種癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

為了檢驗(yàn)上述發(fā)現(xiàn)是否存在于人體，韓大力與胃腸病學(xué)家Marc Bissonnette一起分析了結(jié)腸癌患者腫瘤組織樣本。要知道腸癌對(duì)免疫治療的響應(yīng)程度是非常低的。

他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中YTHDF1表達(dá)水平與T細(xì)胞含量成反比：YTHDF1表達(dá)水平低的腫瘤組織，殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)水平較高;YTHDF1表達(dá)水平高的腫瘤組織，殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)水平很低。

“這說明人體腫瘤的情況與小鼠模型的數(shù)據(jù)吻合的非常好，”韓大力說。

總的來說，這個(gè)研究從mRNA表觀修飾的這角度，給免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的提升，帶來了新的機(jī)會(huì)。因?yàn)橛刑嗟陌┌Y患者對(duì)免疫治療不響應(yīng)，而YTHDF1蛋白抑制劑極有可能為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。