談談免疫治療中的抑制性T細胞（Treg）

正常狀態下抑制性T細胞(Treg)作為T細胞的一個亞群，在人類的免疫耐受中發揮著重要作用;在腫瘤的免疫抑制群落中Treg也是要點。腫瘤微環境是多因素，多機制的匯集點，其中被活化增殖的Treg發揮著抑制腫瘤免疫應答的作用。要想讓腫瘤免疫療法起到更好的效果，需要關注Treg。科學家們正在開發能準確檢測腫瘤內部Treg的方法，并尋找藥物控制它。

免疫細胞具有自行辨別“自體”與“非自體”的功能，這個功能維持著機體免疫平衡，使機體在恒常態下正常運行。防止免疫過強保護自體正常細胞的狀態稱為“免疫耐受”。我們可以分階段理解免疫耐受，免疫耐受的第一個階段由胸腺完成，胸腺會自動消滅過強的自體免疫性T細胞，這個階段稱為中樞性免疫耐受;但是胸腺并不能完全排除引起自體免疫反應的過強T細胞，在第二個階段中，Treg細胞亞群負責控制末梢循環的過強T細胞。

然而人類對免疫并不十分了解，直到1995年日本科學家阪口等發現CD25+CD4+T細胞可以抑制自體免疫反應，才明確將Treg劃分為T細胞的一個亞群。在末梢血液循環中，Treg約占CD4+T細胞的5~10%。

1. Treg的特點和功能

Treg細胞膜表面除了CD25陽性，還有CTLA-4、TNF受體超級家族、OX40等并存。Treg在免疫抑制中發揮的重要作用，如通過本身具備的CTLA-4抑制抗原遞程細胞(APC)。CTLA-4與抗原遞程細胞上的共刺激分子相互作用，向APC發送共刺激信號來妨礙T細胞的激活(沒有活性的T細胞不能發揮清除功能)。同時，Treg的CD25與促免疫因子IL-2親和力更強，搶先與IL-2的受體結合后，達到抑制周邊免疫應答的目的。它還能通過自身的CD39和CD73蛋白轉化細胞外的ATP(能量)通路抑制T細胞的激活。Treg自身也分泌細胞因子抑制免疫應答(如圖)。

最近，科學家們發現T細胞的代謝在其生存與功能發揮中起著重要作用，比如CTL(主要抗癌T細胞)需要充足的糖代謝為其提供能量，如果糖代謝被阻斷，CTL的功能和生存率都會降低。此外，Treg與脂肪酸的代謝也有關，還有待進一步分析。

2. Treg的分類和標志物

目前，CD25和CD127同時陽性才能定義CD4+Treg。但是目前仍沒有找到準確的標志物。Treg在胸腺階段和末梢階段表現不一致，對其進一步明確分類后才可能找到準確的標志物。

3. Treg和腫瘤微環境

我們都知道癌癥的發生是由外部刺激造成基因損傷的累積而形成的，基因的變異產生的蛋白可以用于區分癌細胞與正常細胞。在臨床上，腫瘤的免疫療法一方面需要高免疫原性的抗原以識別癌細胞，另一方面需要解除腫瘤對免疫的抑制群落，才可能收到更佳的治療效果。

腫瘤會營造適合自身生存、生長的微環境，微環境中除了纖維芽細胞、血管和淋巴管、結合組織外，還含有比腫瘤外環境濃度更高的Treg。巨噬細胞和癌細胞自身也會釋放有益于Treg浸潤的細胞因子。我們現在已經知道，通過抗CCR4抗體可以清除Treg，以增強抗腫瘤免疫應答能力。同時，Treg本身識別自體抗原TCR受體更豐富，接受特異性信號后Treg可以自行增殖。針對這些特性，如何在臨床治療中找到高療效的方案，是今后的一個課題。

4. Treg和腫瘤免疫療法

要獲得高療效的免疫療法，激活免疫應答和解除免疫抑制兩方面都重要。讓患者回到正常的免疫耐受狀態，將癌細胞放在正常的免疫監視中是癌癥免疫治療的終極目標。但是CD25在其他細胞中也有表達，定點清除困難，目前無法將CD25作為破解Treg的靶點。治療CCR4陽性成人白血病的藥物“Mogamulizumab”是抗惡性腫瘤抗體藥物，針對實體腫瘤，目前正在開展臨床試驗。現有的免疫細胞療法中，活化CD4+和CD8+T細胞的同時，如果將Treg全部消除，會增加罹患自體免疫疾病的風險，所以只能部分消除Treg后將T細胞回輸給患者。而CTLA-4是Treg的常表達分子，如何利用抗CTLA-4抗體消除Treg對免疫抑制的影響，是值得考慮的。

將Treg作為靶點提高免疫療法的療效很有價值，全身性消除Treg的方法可能引發自身免疫疾病，考慮在腫瘤內部消除Treg的方法可能更理想。