T細(xì)胞在免疫治療中的地位和作用

免疫療法抗腫瘤的本質(zhì)是在患者體內(nèi)誘發(fā)免疫反應(yīng)。目前治療效果不充分的主要問題出在免疫有時(shí)不能在腫瘤微環(huán)境中充分發(fā)揮作用，其中一個原因就是腫瘤微環(huán)境的免疫抑制造成CD8+T(以下稱CTL，即腫瘤殺傷性T細(xì)胞)細(xì)胞處于免疫疲憊(抑制)狀態(tài)。為了提高免疫療法的療效，有必要掌握CD8+T細(xì)胞的具體狀態(tài)，設(shè)法讓T細(xì)胞在險(xiǎn)惡的腫瘤微環(huán)境中維持功能。

日本就醫(yī)網(wǎng)收集資料編纂此文的目的，是想讓讀者進(jìn)一步了解抗腫瘤免疫療法的實(shí)質(zhì)和現(xiàn)狀，本文主要介紹CTL的功能抑制與免疫疲憊及免疫代謝的關(guān)系。

目前的西醫(yī)治療中，繼外科手術(shù)、放射療法、藥物療法之后，免疫療法已經(jīng)成為第四大療法。抗腫瘤免疫療法的重點(diǎn)是激活CTL細(xì)胞，最大限度發(fā)揮CTL的功能，不但需要特異性誘導(dǎo)，還需要解決免疫抑制的問題。進(jìn)一步來說，免疫代謝與T細(xì)胞的分化及功能調(diào)節(jié)有關(guān)，是否可以用免疫代謝調(diào)節(jié)T細(xì)胞也是重要課題。

1. 主要T細(xì)胞的種類和功能

1) CD+4T細(xì)胞

是細(xì)胞膜表面CD4分子陽性的T細(xì)胞，它與抗原遞程細(xì)胞(如DC細(xì)胞)上的MHCⅡ分子結(jié)合后，T細(xì)胞開始識別腫瘤細(xì)胞，自體被激活。

CD+4T細(xì)胞受到周圍環(huán)境中IL-12，IFN-γ、IL-4、IL-6、TGF-β等因子的影響后，轉(zhuǎn)化為輔助性T細(xì)胞，清除細(xì)胞內(nèi)的病菌，刺激和激活B細(xì)胞、CTL，激活中性粒細(xì)胞、引起自體免疫疾病等(如難治性腸炎)，一部分輔助性T細(xì)胞還將分化為Treg細(xì)胞(抑制性T細(xì)胞)。

2) CD8+T細(xì)胞

是細(xì)胞膜表面CD8分子陽性的T細(xì)胞，它與抗原遞程細(xì)胞(如DC細(xì)胞)上的MHCⅠ分子結(jié)合后，T細(xì)胞開始識別腫瘤細(xì)胞，并得到激活。IL-2可以強(qiáng)化CTL。CTL分泌穿孔素和分解霉誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡(細(xì)胞程序死亡)。CTL持續(xù)發(fā)揮功能的過程中，細(xì)胞膜表面逐漸出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)與受體(如來自癌細(xì)胞的受體)結(jié)合，最終導(dǎo)致CTL自身死亡。這就是一個免疫抑制的過程，也是發(fā)生抗腫瘤免疫抑制的一個主要原因。

2. 腫瘤微環(huán)境中CTL的抑制與解除

通過腫瘤浸潤性CTL的檢測可以知道，在腫瘤微環(huán)境中得到持續(xù)抗原刺激的CTL膜表面生成的抑制分子PD-1，Tim-3數(shù)值逐漸升高，他們同時(shí)抑制了IL-2，TNF-α、IFN-γ促進(jìn)免疫活性的細(xì)胞因子生成。腫瘤微環(huán)境中還存在骨髓由來的免疫抑制細(xì)胞(MDSC)、抑制性T細(xì)胞(Treg)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)等免疫抑制性細(xì)胞，這些細(xì)胞的受體與PD-1、Galectin-9結(jié)合后進(jìn)一步分泌免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10、TGF-γ等。除此之外，近些年還發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的PGE2浸潤樹突狀細(xì)胞后降低相關(guān)免疫細(xì)胞的抗原遞呈能力，產(chǎn)生的IL-1進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。它們一起加速了免疫抑制環(huán)境的形成。

因此，在抗腫瘤免疫治療中，不但要解除免疫抑制，還要考慮改善腫瘤微環(huán)境。有科學(xué)家正在研究用糖尿病藥物二甲雙胍來改變抗腫瘤免疫環(huán)境。

3. 控制代謝發(fā)揮T細(xì)胞功能

T細(xì)胞在樹突狀細(xì)胞的抗原刺激下被激活，在mTOR等多重因素作用下，葡萄糖代謝亢進(jìn)。糖代謝的亢進(jìn)可以增強(qiáng)T細(xì)胞的活性、促進(jìn)其分化和增殖。但是PD-1、CTLA-4可以干擾糖代謝，使糖代謝功能降低。實(shí)際上使用抗PD-1抗體藥物后，可以增強(qiáng)糖代謝的亢進(jìn)，糖代謝的產(chǎn)物進(jìn)一步有維持T細(xì)胞活性的作用(圖)。反之，阻斷ROS路徑卻降低了CTL的數(shù)量。

腫瘤營造出促使免疫抑制的微環(huán)境，作為免疫糖代謝驅(qū)動者的樹突狀細(xì)胞數(shù)量不足，腫瘤自身燃燒葡萄糖為自己提供生存能量，因此，腫瘤微環(huán)境中是一個低糖狀態(tài)。這樣加劇了T細(xì)胞欲維持功能的環(huán)境進(jìn)一步惡化，特別是腫瘤自身消耗糖類對惡化微環(huán)境起到了主要作用。為機(jī)體提供能量的ATP是雙刃劍，它可以從正面或負(fù)面影響T細(xì)胞，調(diào)整T細(xì)胞的功能，ATP也是一個調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的關(guān)注點(diǎn)。

在腫瘤微環(huán)境中，CTL的功能調(diào)控是重點(diǎn)，CTL的功能發(fā)揮主要受到樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈影響，同時(shí)，沒有CD+4T細(xì)胞的協(xié)助，CTL無法分化完整的受體，抑制性T細(xì)胞分泌的IL-10不僅抑制免疫，還將CTL誘導(dǎo)分化成消除了免疫記憶的T細(xì)胞。等等，免疫細(xì)胞的代謝如此影響其功能，還有待新的科學(xué)研究，在病理上誘導(dǎo)T細(xì)胞的環(huán)境，為患者提供更有效的治療。臨床上，有望將DPP-4抑制劑(二甲雙胍)、HMG-CoA(他汀))還原酵素抑制劑與免疫療法結(jié)合，以提高治療效果。