科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DC與NK細(xì)胞有助于PD-1免疫治療的成功應(yīng)答

我們知道腫瘤中存在的多種類型免疫細(xì)胞可以讓“PD-1檢查點抑制劑”的免疫治療更加有效。最新的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中如果發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞-綠色)和SDCs(刺激性樹突狀細(xì)胞-紫色)，針對此腫瘤的免疫治療可能更加有效。

2018年6月25日，美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)研究團(tuán)隊在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一項最新研究顯示，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了癌癥患者的一個關(guān)鍵生物學(xué)通路，該通路可以引發(fā)免疫系統(tǒng)對檢查點抑制劑治療的成功應(yīng)答。

正常情況下，T細(xì)胞中有一個內(nèi)置的“剎車”系統(tǒng)，可以避免其攻擊自身健康組織，但腫瘤細(xì)胞也能夠激活T細(xì)胞中的"剎車"系統(tǒng)，來逃避免疫細(xì)胞的追殺;那么為了抑制腫瘤細(xì)胞，檢查點抑制劑可以切斷這些“剎車”，并重新“喚醒”免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊。數(shù)據(jù)顯示：有大約20%-40%的黑色素瘤患者，以及少數(shù)的其他癌癥患者可以通過針對檢查點抑制劑的治療來成功清除癌細(xì)胞。

通常我們期望的最好結(jié)果是：“喚醒”的T細(xì)胞能夠在體內(nèi)持續(xù)巡視，并防范癌細(xì)胞卷土重來。但事實上，大多數(shù)患者的免疫治療，哪怕是移除了T細(xì)胞的“剎車”系統(tǒng)，都不能使其喚醒，T細(xì)胞仍然處于休眠狀態(tài)，任由癌癥在體內(nèi)肆虐，導(dǎo)致免疫治療不能達(dá)到預(yù)期效果。

科學(xué)家們認(rèn)為，問題的關(guān)鍵可能在于我們需要更加深入地了解腫瘤組織周圍的免疫細(xì)胞群，比如DC細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞)可將T細(xì)胞引導(dǎo)至靶點，或者是機體第一時間做出免疫反應(yīng)的NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)可以在T細(xì)胞到達(dá)之前檢測并殺死癌細(xì)胞。Krummel博士是UCSF Helen Diller家族綜合癌癥中心的病理學(xué)教授，也是其中一個重要免疫療法的共同發(fā)明人。

“如果你想讓T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，是否會考慮到也許T細(xì)胞有一個好拍檔呢?"Krummel博士提問到。“但在免疫系統(tǒng)中，我們事實上并不知道誰是好的，抑或是壞的拍檔。所以我們就開始系統(tǒng)地分析腫瘤，并測試其所有的細(xì)胞類型”。

2014年，Krummel的實驗室在小鼠腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一種特殊類型的樹突狀細(xì)胞，該細(xì)胞似乎在刺激T細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用方面十分關(guān)鍵，實驗室人員把這種細(xì)胞稱為“刺激性樹突狀細(xì)胞(SDCs)”。研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒有SDCs的小鼠腫瘤中，T細(xì)胞不能有效地對檢查點抑制劑免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答，而且具有較低SDCs水平的腫瘤患者往往也預(yù)后較差。

由Kevin Barry博士領(lǐng)導(dǎo)的這項最新研究中，Krummel博士的研究團(tuán)隊通過癌癥基因組圖譜(TCGA)公開的黑色素瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)以及UCSF臨床數(shù)據(jù)中心的組織樣本研究，首次證明：黑色素瘤中的SDCs細(xì)胞數(shù)目與患者免疫治療的預(yù)期應(yīng)答、患者總體生存率等密切相關(guān)，與之前小鼠模型中觀察到的研究結(jié)果一致。

為了解釋為什么部分患者可以比其他患者攜帶更多的SCDs，研究人員將腫瘤組織拆分為細(xì)胞組成，并在腫瘤基因表達(dá)層面尋找高表達(dá)SCDs患者的不同之處。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：被稱為FLT3LG的特異性免疫信號蛋白或細(xì)胞因子的表達(dá)與患者攜帶SDCs的數(shù)量密切相關(guān)。

進(jìn)一步的小鼠動物試驗，以及人體臨床研究顯示：FLT3LG由另一類稱為NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)的免疫細(xì)胞所表達(dá)。腫瘤小鼠的動物試驗表明：NK細(xì)胞與SDCs有關(guān)，并直接決定了腫瘤組織中SDCs表達(dá)的數(shù)量。

Krummel 博士說：“我們很早以前就知道NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)可以直接殺死癌細(xì)胞，就像他的名字一樣。但更為有趣的是，我們在這里還發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的能力并不僅僅是簡單的消除威脅，它甚至還可以與其他的免疫細(xì)胞進(jìn)行溝通交流。我們能夠直接地看到NK細(xì)胞的活動路徑，它會非常謹(jǐn)慎且選擇性地將細(xì)胞因子傳遞給SDCs。"

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，研究人員得出了一個假設(shè)：激活的NK細(xì)胞在患者腫瘤中能夠募集SDCs，使患者對免疫治療產(chǎn)生更強烈的應(yīng)答。為了驗證這一假說，研究人員分析了臨床數(shù)據(jù)中心提供的人體腫瘤樣本中的NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞與患者的SDCs增量、PD-1免疫治療的長期效應(yīng)、總體生存率等指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。

“這是一個非常令人振奮的發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)有一些基于NK細(xì)胞這個免疫治療新靶點的臨床試驗在開展當(dāng)中，”Barry說，“一旦我們可以成功提高腫瘤患者體內(nèi)的NK細(xì)胞數(shù)量，那么就有望改善患者的SDCs水平，并使得患者對當(dāng)前的免疫治療做出更好的應(yīng)答。”