日本研發新機理藥物治療潰瘍性腸炎和克羅恩病

日本就醫網了解到，最幾年日本對潰瘍性腸炎的治療方面保持領先并進步很大。眾所周知潰瘍性腸炎、克羅恩病等是自體免疫性疾病，統稱為炎癥性腸病(IBD)，2018年日本的研究迎來了2種自體免疫抑制藥物用于治療潰瘍性腸炎，新藥與過去的抗腫瘤壞死因子(TNF-α)抗體藥物的作用機理完全不同。然而這些新藥需要對患者長期使用，費用較高。

2018年11月7日，日本上市了針對潰瘍性腸炎α4β7整聯蛋白的抗體藥物“エンタイビオ”。該藥通過干擾記憶性T細胞表面蛋白“α4β7 integrin”來抑制結直腸的自體免疫。α4β7整聯蛋白主要與腸道內膜血管內皮細胞上的粘膜尋址細胞MAdCAM-1結合，介導淋巴細胞浸潤腸道黏膜，而エンタイビオ可以幫助腸管選擇性的阻擋淋巴細胞浸潤。

日本武田制藥研發的Vedolizuma治療潰瘍性腸炎，于2014年已經通過美國FDA的審批，在歐美開始使用，并有豐富的使用經驗。松岡醫生介紹：“該藥作用于腸道選擇，數據顯示感染等副作用較少，在歐美被醫生們作為一線治療藥物使用。但是日本目前還缺乏使用經驗，又因為藥物作用機理新穎，所以醫生們用藥時比較慎重。”

2018年5月，日本批準了另一款潰瘍性腸炎治療藥物トファシチニブ(Tofacitinib)，這是一種JAK抑制劑。該要通過抑制活性化并增殖淋巴細胞的IL-2、IL-4相關細胞因子及IL-6炎癥細胞因子的信號傳導，來控制患者的自體免疫。Tofacitinib不屬于抗體藥物，而是口服小分子制劑，2013年日本批準其用于關節性風濕病。用過該要的醫生介紹：“使用過抗TNF-α抗體藥物無效的患者服用Tofacitinib后，約有一半的人有效。”

當初日本承認Tofacitinib用于關節風濕病時，有人提出該藥可能增加使用者患惡性腫瘤的風險，而實際該藥上市被患者使用后，根據對所有用藥者的臨床追蹤，并沒有發生過預想之外的負面作用。在副作用方面主要需要注意帶狀皰疹，特別是東亞人群容易產生該副作用。針對關節風濕病的所有用藥者1年內的調查顯示，每100人中約有7人發生帶狀皰疹。該藥用于治療潰瘍性腸炎、克羅恩病，同時受到全球關注，目前在多數發達國家啟動了臨床試驗。而為了緩解潰瘍性腸炎使用Tofacitinib時，需要向患者投放的藥物劑量是關節風濕病的2倍，需要醫生慎重用藥。

潰瘍性腸炎的治療，首先使用5-氨基水楊酸(5-ASA)藥物或類固醇。不能緩解的再使用免疫調節藥物、血細胞成分去除療法，同時考慮投放抗體藥物。目前日本的抗體藥物有3種：2010年上市的英夫利昔單抗(Infliximab)、2013年上市的阿達木單抗(Adalimumab)、2017年上市的Golimumab。它們都屬于炎癥性細胞因子種腫瘤壞死因子的抗TNF-α的抗體藥物。日本專家介紹，“抗TNF-α的抗體藥物的確改善了部分潰瘍性腸炎、克羅恩病患者的癥狀，降低了不得不手術的患者人數，但是也有使用該藥完全無效的患者，以及起初有效，逐漸耐藥無效的。我們非常歡迎不同機理的新藥物出現，以長期維持，使患者收益。”

新上市的2種潰瘍性腸炎藥物，其說明書中也闡明了適用于中等程度或重癥患者的使用目的，只有在類固醇類藥物、免疫抑制劑的治療失敗后才可以使用新藥。也就是說，2種新藥的使用范圍被劃定在了與上述3種抗體藥物的同一層面。

5種藥物的特點和使用區別

那么，新上市的2種藥物和已經有數年使用經驗的3種抗TNFα抗體藥物該如何區分使用呢。

截止到現在還沒有針對這幾種藥物的效果比較試驗。松岡醫生介紹，藥物效果的判斷受到判斷標準的影響，憑印象評價，抗體藥物和JAK抑制劑的療效相當，都在50~60%，而剩余的患者仍然使用這些藥物無效。不同的患者，對藥物的敏感度不同，什么藥物有效，目前也沒有預測指標。因此，現在并沒有基于療效的明確區分用藥指針，醫生只能根據經驗考慮患者的背景環境、藥劑特點、副作用風險后選擇藥物。