44名科學家共同發表新成果，免疫治療再現重大突破

以全球知名藥企葛蘭素史克 Joshi M. Ramanjulu 教授為首的 44 名科學家，于11 月 9 日在Nature 雜志刊發了一項新成果，共同發現了一種小分子 STING 激動劑，有望開啟腫瘤免疫治療的全新里程碑。

STING 激動劑是一種適用于多種癌癥的新型免疫療法藥物，能夠激活機體的適應性免疫應答，產生持續的抗腫瘤作用。不光適用于多種癌癥，還有望增強免疫功能用于其它疾病的治療。因此基于STING激動劑的免疫治療，一直也被認為有望橫掃腫瘤免疫治療領域。

圖 | 11 月 9 日的 Nature 論文(來源：Nature)

2018 年，諾貝爾生理或醫學獎頒給了為腫瘤免疫治療作出開創性貢獻的兩位科學家。他們對于免疫檢查點作用機制的發現，為整個腫瘤免疫治療提供了全新的思路，并引領了腫瘤免疫學的發展。無論是 CTLA4 抑制劑、PD-1 抑制劑，還是火熱的 CAR-T 療法，都是利用并加強免疫系統中免疫 T 細胞對腫瘤的識別的殺傷。

除了特異性細胞免疫之外，其實人體還存在著一道廣泛的抵御感染的先天性免疫屏障。一直以來，科學家們也曾寄予厚望，希望能開發出適用各種癌癥甚至其它疾病的全新免疫療法。

一百多年前的癌癥治療奇跡

一百多年前，醫生們對于癌癥這種神奇的疾病還充滿了好奇、困惑以及無奈。由于那個年代連抗生素都沒有，所以對腫瘤患者唯一能采取的手術治療，也充滿了風險。

其中出生于 1862 年的 William Coley 醫生，可能怎么也不會想到，自己在多年以后成為了“腫瘤免疫療法之父”。

一切都起源于 William Coley 醫生看到自己導師留下的一個神奇病例：一位術后復發的腫瘤患者，每當出現嚴重感染時，腫瘤都會意外消退一些，感染反復發生幾次之后腫瘤完全消失。半年之后，幾乎放棄治療的患者竟然康復出院。

受此啟發，開始思考復制這位患者的奇跡，即人為向腫瘤患者體內注射細菌引發感染，這一療法也被稱為 Coley Toxin。在之后的幾十年時間里，Coley 一共通過 Coley Toxin 治療了超過一千名病人，其中有大約 500 人接近完全緩解。但是，世界各地的其他醫生聽聞后，卻幾乎沒有人重復出 Coley Toxin 的治療效果。

1963 年，FDA 對臨床研究開始實施嚴格的監管，Coley Toxin 治療并沒有經過雙盲隨機對照臨床試驗的證明，也就從此消失在愈發火熱的腫瘤研究洪流之中。

圖 | William Coley(1862-1936)

開啟了腫瘤免疫治療大幕的 William Coley 醫生，或許當時并不大清楚，自己每一次的治療嘗試，都做對了什么，做錯了什么。如果 William Coley 醫生看到今天科學家們對于 STING 蛋白的研究成果，或許能夠豁然開朗。

人體免疫系統的激活劑——STING蛋白

哪怕各位沒見過，但也一定聽說過幾個癌癥患者放棄治療卻奇跡自愈的案例。科學家們更好奇，為什么極少數患者的腫瘤能夠自行消退，甚至完全康復。

其實，換個角度來看，我們人體的免疫系統本身就十分龐大復雜，且功能完備強大，無法及時識別并清除癌細胞更像是一種“失職”。科學家們就猜測，這些能夠自愈的腫瘤患者，一定是自身的免疫功能被更大程度地被激活并發揮出來了。只要從根本上找到免疫機制更多的秘密，就可以開發出激活強大免疫功能戰勝各種癌癥的療法。

這其中，一種 STING 蛋白引起了科學家們的興趣。STING 全名叫做干擾素刺激基因(Stimulator of Interferon genes)，STING 蛋白是啟動機體天然免疫系統抵御細菌或病毒感染的重要分子，同時在激活下游適應性免疫應答過程中也發揮著關鍵作用。簡單點說，這種蛋白質是人體整個免疫系統的放大激活劑，STING 蛋白的表達上調，會增強整個免疫系統的免疫活性。

圖 | 人體免疫細胞正在圍攻癌細胞(來源：leafscience.org)

新型 STING 蛋白激動劑

在這次發表的論文中，科學家們不像以往那樣，在模擬內源性 STING 蛋白配體cGAMP 上下功夫，而是尋找新型 STING 蛋白激動劑。

Joshi Ramanjulu 教授表示，尋找一種與你所希望蛋白質相匹配的分子是一個十分艱難的過程。

這些新分子的潛在優勢之一，是它們可以通過血液來運輸而無需直視注射入腫瘤組織。并且由于分子質量較小，這些潛在的新藥還可以到達難以接近的實體腫瘤以及癌細胞團塊內部。

然后，研究人員將新型 STING 蛋白激動劑注入到腫瘤小鼠模型中進行驗證。其最終的結果令所有研究者震驚，這種新型免疫治療藥物大大增強了小鼠機體的適應性免疫作用，產生持續的抗腫瘤作用，同時兼備有激活免疫記憶細胞的作用，腫瘤組織最終完全消退。

科學家們對這種新型 STING 激動劑的潛力感到無比興奮。一方面，靶向 STING 的免疫機制，為整個腫瘤免疫治療研究提供了新的思路，另一方面，研究人員開發的新型 STING 激動劑，也推動了新型免疫藥物的出現和臨床應用。

但同時，也要承認這僅僅是萬里長征第一步。一種新型潛在藥物的開發，距離其成為標準的臨床治療還需很多年。Joshi 表示，他們將繼續篩選和改造 STING 激活劑藥物，希望能夠找到打開腫瘤免疫治療新大門的“鑰匙”。

免疫系統抗擊癌癥的多種路徑

免疫系統是一個由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成的復雜系統，它們協同工作，共同完成預防感染和排除異己的作用。正常情況下，構成免疫系統的各類免疫細胞可以對機體內的自身組織和異己物質進行巡回檢查，并分辨出機體自身組織與外來細胞或物質之間的差異。當異己物質被識別后，后續免疫系統便會被激活，并將其一舉清除。

因此科學家一直希望能夠借助強大的免疫系統來用于癌癥治療，其中大名鼎鼎的 PD-1 和 PD-L1 抑制劑，就是利用了免疫系統檢查點的機制。

所謂免疫免疫檢查點，就是免疫細胞為了識別自身細胞各類外來細胞，通過免疫細胞上的一種蛋白，挨個去檢查對方表面的對應蛋白，如果檢查對得上，那就是自己人。

存在于 T 淋巴細胞上的 PD-1 就是這樣一種蛋白，與之對應的配體就是 PD-L1。有趣的是，腫瘤為了逃避免疫系統的識別，其表面也會存在 PD-L1，這就導致了在免疫檢查過程中，T 細胞無法識別腫瘤細胞。

圖 | PD-1 信號通路(來源：acrobiosystems.com)

科學家們開發出 PD-1 抗體或者 PD-L1 抗體，來抑制腫瘤細胞對 T 細胞的抑制，從而實現免疫治療對腫瘤細胞的識別和殺傷。目前已經上市的 O 藥和 K 藥，都是這類抑制劑藥物。

與之類似的其它細胞免疫治療，基本上都是利用這種思路，激活或增強免疫T細胞對腫瘤的殺傷。但是，這種依靠基因檢測為每一位患者精準定制的細胞免疫治療，仍然存在著局限性。除了安全性之外，更關鍵的問題是，目前每一種上市的免疫療法往往僅適用于少數癌種的少數患者。

與這些基于激活T細胞的免疫療法不同，基于激活STING蛋白來增強免疫效果的免疫治療，是從更廣泛的層面激活、增強人體固有免疫系統和適應性免疫功能，因此有望適用于各種癌種的不同人群，甚至用于治療癌癥之外的其它疾病。