腫瘤免疫療法的一場競賽

癌癥治療的焦點已經逐漸從傳統的手術和放化療轉向炙手可熱的免疫療法，近年來越來越多的新藥物能夠通過釋放自身免疫能力來抵抗腫瘤，而且取得了一定的成果。不同形式的免疫療法，例如免疫檢查點阻斷劑PD-1、PDL-1、嵌合抗原受體T 細胞，在停止或縮小，甚至是晚期患者的癌癥，以及延長黑色素瘤等癌癥患者的生存期都取得了前所未有的成功。

在2017年中期，據報道有248種新的免疫療法和疫苗處于臨床試驗階段，試驗測試了免疫療法與其它治療方法的組合。然而，目前免疫逃逸解除療法僅能幫助少數具有特定癌癥類型的患者，并且在某些類型的癌癥中，它的成效低，甚至沒有成效。現今的一個主要焦點是探索為什么免疫療法有效或失敗，以及如何改進它們以達到預期潛力，從而作為癌癥的廣泛變革性的治療。

“這是目前每個人都想做的事”，丹娜-法伯癌癥中心的免疫學家 Gordon Freeman博士說，他的研究對檢查點抑制劑藥物的開發有里程碑意義。 “免疫治療的大門是敞開的，而現在我們想擴大其益處”。

規模最大的且研究最透徹的免疫治療藥物類型就是檢查點抑制劑，即會調動免疫 T 細胞反應的抗體藥物。檢查點抑制劑阻止癌細胞使用分子開關，檢查點通常可防止 T 細胞攻擊健康組織。當這些檢查點(例如PD-1和PD-L1)被癌細胞操縱時，免疫系統的 T 細胞反應被關閉，使得癌細胞不受T細胞攻擊而增殖。檢查點抑制劑重新打開開關，解放免疫反應，從而活化 T 細胞并毀壞癌細胞。

檢查點抑制劑對所謂的熱腫瘤最有效。這些癌細胞已經被成群的 T 細胞侵入，但是被癌細胞抑制了其抗癌能力。檢查點抑制劑解除免疫逃逸通路，釋放 T 細胞的攻擊能力，然后 T 細胞可以自由地煽燃悶燒的火焰，消滅癌癥。

熱腫瘤通常具有高突變負荷。也就是說，它們的 DNA編碼有許多變化，導致癌細胞在其細胞表面產生稱為“新生抗原”(Neoantigens)的獨特新分子。這些新生抗原使腫瘤更容易被免疫系統辨識，因此更有可能引發強烈的免疫反應。

相反地，“冷”腫瘤則是由于各種原因而未被識別或未引起免疫系統強烈反應的癌癥。免疫 T 細胞已無法穿透此類腫瘤。 T 細胞已被微環境的成分所排除。腫瘤細胞之內和周圍的微環境包括血管、結構性要素和特化免疫細胞; 后者包括髓源性抑制因子細胞(myeloid-derived suppressor cells)和調節性 T 細胞(或稱Tregs)。這些調節性T細胞通過分泌免疫抑制化學信使(如阻礙 T 細胞進入腫瘤的細胞因子)來降低正常免疫反應的強度。其結果是一些人稱之為腫瘤周圍的 “免疫沙漠” 。

“它就像是一座被護城河環繞的城堡” ， 丹娜-法伯總裁兼首席執行官、著名免疫學家 Laurie H. Glimcher 博士解釋說。如果被護城河擱淺，T 細胞就無法攻擊城堡。由于冷腫瘤中的 T 細胞很少，因此檢查點阻斷劑的療效可能不會有對抗熱腫瘤的成效。這正是目前免疫療法的限制之一。

Glimcher 博士說，挑戰就在于將免疫治療應用在免疫學上是冷的癌癥，例如惡性膠質瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。 “我們該如何讓它們具有免疫反應性?”Glimcher 博士問道。

在丹娜-法伯癌癥中心許多科學家正在解決這個問題，這是未來免疫治療最重要的問題之一。他們正在開發和測試一系列目標在于將冷腫瘤轉變為熱腫瘤的策略。

結合放射線和免疫療法

丹娜-法伯癌癥中心的放射腫瘤科專家、醫學博士、公共衛生專家Jonathan Schoenfeld 說，“實驗室研究表明，放射線療法可以增強檢查點抑制劑所產生的免疫反應”。雖然輻射暴露會抑制免疫力是眾所周知的，但“在某些情況下，放射治療可以激活免疫系統;我們仍在了解其中的原因”，Schoenfeld 醫生說。在患者中測試這一概念才剛剛開始。 Schoenfeld 醫生正在帶領一項全國性臨床試驗，將放射治療與檢查點抑制劑 durvalumab 和 tremelimumab 一起結合用于肺癌和結直腸癌患者。

結合治療法

針對患者特異性腫瘤的新生抗原(Neoantigens)的個體化癌癥治療疫苗顯示出，它可以刺激手術后復發風險高的黑色素瘤患者的強效抗腫瘤反應。其他腫瘤正在臨床研究中。

一組由醫學博士 Catherine J. Wu 和醫學博士 Patrick A. Ott領導的丹娜-法伯研究專家們于2017年提交了一份有六名接種名為 NeoVax 疫苗患者的報告。該疫苗是由來自患者的黑色素瘤腫瘤的新抗原勝肽(Neoantigen)而制成的。當注射到患者體內時，疫苗刺激了免疫T細胞(輔助和殺手 T 細胞兩者)的反應，這些細胞識別了腫瘤細胞上的新抗原。六名患者中有四名在中位值為25個月的期間內，癌癥沒有復發。兩名患者再度復發，但后來用檢查點抑制劑派姆單抗治療，得到他們的癌癥完全消失的結果。研究專家們表示，這些結果支持了對腫瘤進行雙擊法的概念：使用疫苗加速免疫反應，并結合檢查點阻斷劑來釋放制動器。

增強免疫反應

檢查點分子 PD-1的免疫解除后， T 細胞保持在靜止性或“耗盡的”狀態而產生的免疫反應是有限的。試圖經由復蘇沉睡中的 T 細胞來改善免疫療法，由丹娜-法伯的醫學博士Kwok-Kin Wong領導的研究專家們搜尋了可以增加 T 細胞活性的方法。他們發現，腫瘤短期暴露于抑制周期蛋白依賴性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的藥物時，可增強 T 細胞活化，并增加 T 細胞對實驗室物種的腫瘤之滲透力。雖然 CDK4/6 抑制劑 - 其中一些經核準用于治療乳腺癌 - 并未獨自地根除腫瘤，但它們在實驗室物種體內與PD-1檢查點抑制劑共起協同效用，表明該組合值得在患者中嘗試，研究專家們說道。

“現在的挑戰是將這些發現轉成為我們可以通過臨床試驗測試的、真正的藥物”，　Freeman博士說。“當下，我們有很多好的想法。我們需要列出優先次序并測試它們”。

盡管如此，對于免疫治療研究專家們來說，這仍然是一個很好的問題。現在這種治療形式經常失敗的原因已變得更加清晰了 - 盡管這是一個非常復雜的局面 - 科學家們有大量的線索可深入研究，暨如何將冷腫瘤增熱以擴大免疫治療的范圍。