前列腺癌治療新方向: 三藥組合

到目前為止，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌(mCSPC)的主要治療方法是雄激素剝奪療法(ADT)，而去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)則是在A(yíng)DT上疊加使用多西他賽或ARAT(新型雄激素受體軸靶向藥物 )藥物。近年來(lái)，ADT+多西他賽+ARAT三藥聯(lián)合治療的療效陸續(xù)被報(bào)道，前列腺癌的治療正在進(jìn)入一個(gè)新的階段。

日本橫濱市立大學(xué)市民綜合醫(yī)療中心泌尿外科和腎移植科主任上村博司教授在第 61 屆日本癌癥治療學(xué)會(huì)(10月19-21日)上就 mCSPC 三藥聯(lián)合治療對(duì)前列腺的影響發(fā)表了演講。

國(guó)際指南的標(biāo)準(zhǔn)治療：雙藥或三藥聯(lián)合治療

針對(duì)mCSPC，ADT + 多西紫杉醇或 ARAT藥物(阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺)雙藥聯(lián)合治療的療效已在國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN)中得到證實(shí)。

三藥聯(lián)合療法的療效在PEACE-1(ADT+多西他賽+阿比特龍)和ARASENS試驗(yàn)(ADT+多西他賽+達(dá)羅他胺)試驗(yàn)中得到了證實(shí)。今年(2023年)2月，達(dá)羅他胺已被獲批用于mCSPC。

單用ADT、兩藥聯(lián)合治療、三藥聯(lián)合治療對(duì)mCSPC總生存期(OS)結(jié)果：

@單用ADT(CHAARTED試驗(yàn))：30~35個(gè)月

@雙藥聯(lián)合(PEACE-1試驗(yàn)：ADT+多西他賽)：42個(gè)月

@三藥聯(lián)合(PEACE-1試驗(yàn)：ADT+多西他賽+阿比特龍)：61 個(gè)月，并且仍在延長(zhǎng)。

基于這些研究結(jié)果，美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)(AUA)/美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)/美國(guó)泌尿腫瘤學(xué)會(huì)(SUO)2020指南對(duì)mCSPC的治療進(jìn)行了等級(jí)推薦，將ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺/多西他賽的雙藥聯(lián)合治療推薦為A類(lèi)證據(jù)。美國(guó)國(guó)家癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2023指南則推薦ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺兩藥聯(lián)合療法和ADT+多西他賽+阿比特龍/達(dá)羅魯胺三藥聯(lián)合療法為1類(lèi)證據(jù)。

三藥聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)高危組的OS

由于三藥聯(lián)合治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有限，國(guó)內(nèi)外指南尚未提及適應(yīng)癥?；贏(yíng)RASENS試驗(yàn)(ADT+多西他賽中添加達(dá)羅他胺對(duì)mCSPC的療效)中腫瘤負(fù)荷和風(fēng)險(xiǎn)亞組的分析結(jié)果，高腫瘤負(fù)荷被定義為：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或4處以上骨轉(zhuǎn)移(椎體或骨盆1處以上)。高風(fēng)險(xiǎn)被定義為①Gleason評(píng)分>8，②3處以上骨病變，③內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中符合其中任意2條。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑組(ADT + 多西他賽)相比，添加達(dá)羅他胺組的高腫瘤負(fù)荷患者的 OS 顯著延長(zhǎng) [HR：0.69，95% CI ：0.57~0.82]。而在腫瘤負(fù)荷低的病例中，兩組之間沒(méi)有明顯差異[HR：0.68、95% CI ：0.41~1.13)。無(wú)論是在高風(fēng)險(xiǎn)還是低風(fēng)險(xiǎn)患者中，達(dá)羅他胺添加組的 OS 均顯著延長(zhǎng)(分別為 0.71、0.58-0.86 和 0.62、0.42-0.90;圖 1 )。

圖1. 高危和低危病例的OS

(J Clin Oncol 2023; 41: 3595-3607)

臟器轉(zhuǎn)移、高齡(65-74 歲)和種族(亞洲)被證實(shí)并不影響高腫瘤負(fù)荷患者的 OS ，不良事件兩組相似(J Clin Oncol 2023;41：3595-3607)。

三藥聯(lián)合治療的療效證明前列腺癌的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性

前列腺癌由具有不同特性的癌細(xì)胞組成，這種腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為與 ADT 治療后向CRPC進(jìn)展有關(guān)。“三聯(lián)療法是針對(duì)在早期階段對(duì)每種藥物都敏感的細(xì)胞的方法，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明 mCSPC 存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。”

在此基礎(chǔ)上，上村教授討論了mCSPC的治療策略：根據(jù)以往的研究成果，進(jìn)展為CRPC的時(shí)間越短，OS就越短(圖2 )，并且CRPC進(jìn)展后的OS與CRPC持續(xù)的時(shí)間無(wú)關(guān)。因此得出結(jié)論：想要延長(zhǎng) OS，重點(diǎn)是要延長(zhǎng)進(jìn)展為 CRPC 前的時(shí)間。

圖 2. CRPC 進(jìn)展之前各時(shí)期的 OS

(Anticancer Res 2019; 39: 1391)

mCRPC的一線(xiàn)治療選擇范圍變小

mCSPC的三藥聯(lián)合治療可能影響一線(xiàn)治療選擇。日本泌尿外科協(xié)會(huì)的《2023 年前列腺癌治療指南》建議低?；颊卟捎?ADT + 阿帕魯胺/恩雜魯胺/達(dá)羅他胺 + 多西他賽作為 mCSPC 的前期治療，而高危患者則可選擇在這些治療上添加阿比特龍。而對(duì)于已經(jīng)接受前期治療的 mCRPC，未使用的 ARAT藥物或多西他賽被列為一線(xiàn)治療，這表明藥物選擇可能變少。

另一方面，由于缺乏證據(jù)，ADT+多西他賽+達(dá)羅他胺三聯(lián)療法后 mCRPC 的治療方案尚未確立。為此，上村博士解釋道，“前期治療藥物不同，治療后的腫瘤生物學(xué)特征也有所不同，因此mCRPC的一線(xiàn)治療應(yīng)根據(jù)治療史來(lái)選擇。”

三藥聯(lián)合治療的適用性仍存在分歧

在去年的晚期前列腺癌國(guó)際共識(shí)會(huì)議(APCCC 2022)上，對(duì)于需要化療的mCSPC，55%的受訪(fǎng)者僅對(duì)高腫瘤負(fù)荷病例推薦ADT+多西他賽+阿比特龍三聯(lián)療法，4%的受訪(fǎng)者推薦三聯(lián)療法而無(wú)關(guān)腫瘤負(fù)荷，41%的受訪(fǎng)者未投票(未達(dá)成共識(shí))。

對(duì)于高腫瘤負(fù)荷 mCSPC，49% 的人推薦 ADT + ARAT，11% 的人推薦 ADT + 多西他賽，40% 的人推薦 ADT + 多西他賽 + ARAT(未達(dá)成共識(shí);沒(méi)有對(duì)單獨(dú)使用 ADT 進(jìn)行投票。Eur Urol 2023; 83: 267-293)。

基于上述情況，上村博士表示：“在mCSPC的治療中引入三藥聯(lián)合治療后延長(zhǎng)了OS，但符合三藥聯(lián)合治療的條件仍然存在爭(zhēng)議。而且三藥聯(lián)合治療可能會(huì)縮小mCRPC的治療選擇范圍，未來(lái)有必要制定個(gè)體化治療。”