腦膠質(zhì)瘤最新進(jìn)展：溶瘤病毒G47Δ或可徹底治愈

用于癌癥治療的病毒療法(Oncolytic Virus,OV)是一種利用病毒殺死癌細(xì)胞的新療法。這種病毒我們稱之為“溶瘤病毒”。當(dāng)溶瘤病毒感染癌細(xì)胞后，即開(kāi)始在癌細(xì)胞內(nèi)開(kāi)始復(fù)制并破壞細(xì)胞。但它們不在正常細(xì)胞中復(fù)制，從而使正常組織保持完整。

早在2021年，G47Δ已經(jīng)在日本作為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品獲批(條件性限時(shí)批準(zhǔn))用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。該藥物由日本第一三共制藥公司和東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所合作開(kāi)發(fā)，為全球首個(gè)獲批用于治療惡性膠質(zhì)瘤的癌癥治療病毒。目前尚未在日本之外的地區(qū)，以及其他瘤種中得到批準(zhǔn)。

在今年8月舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)國(guó)際腫瘤學(xué)會(huì)議(ASCO Breakthrough)上，日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所尖端醫(yī)學(xué)研究中心的 藤堂具紀(jì)教授 對(duì)溶瘤病毒G47Δ 進(jìn)行了介紹。

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世界首款通過(guò)基因改造HSV-1來(lái)治療癌癥的皰疹病毒藥物

G47Δ是世界上第一個(gè)用于癌癥治療的第三代基因工程皰疹病毒藥物，通過(guò)改變1型單純皰疹病毒(HSV-1)的三個(gè)病毒基因制作而成。

1)刪除γ34.5基因，僅在癌細(xì)胞中合成蛋白質(zhì);

2)使ICP6基因失活，僅在增殖細(xì)胞中合成DNA;

3)刪除α47基因，僅在癌細(xì)胞中復(fù)制病毒，從而增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng);

G47Δ是美國(guó)用于臨床試驗(yàn)的第二代溶瘤病毒 G207 的“進(jìn)階版”。 G207只改造了兩個(gè)病毒。通過(guò)基因改造后，G47Δ不僅安全性高，而且比G207更加有效。它可以針對(duì)腦腫瘤重復(fù)給藥最多六次。其抗腫瘤機(jī)制有兩種：即時(shí)作用(直接破壞癌細(xì)胞)和延遲作用(特異性抗腫瘤免疫)。

萬(wàn)一出現(xiàn) G47Δ 過(guò)度生長(zhǎng)的情況，由于有針對(duì)皰疹病毒的抗病毒藥物，治療可以隨時(shí)中斷，這是一個(gè)很好的安全特性。

目前，G47Δ僅被批準(zhǔn)用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，藤堂具紀(jì)教授預(yù)測(cè)其可能對(duì)所有實(shí)體瘤有效。

人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

注射溶瘤病毒前

注射溶瘤病毒36小時(shí)后

臨床試驗(yàn)的安全性和有效性

自2009 年以來(lái)的五年時(shí)間里，藤堂教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對(duì) 13 名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了 G47Δ 的首次人體臨床試驗(yàn)(I/IIa 期)。于2周內(nèi)2次立體定向注射到腦腫瘤的同一區(qū)域，研究其安全性和有效性。

結(jié)果顯示，不良事件非常輕微，而且主要與手術(shù)相關(guān)。MRI影像顯示，G47Δ治療后由于病毒的復(fù)制和癌細(xì)胞的裂解，病灶消失。即使在短時(shí)間內(nèi)腫瘤有增大，也是因?yàn)榱馨图?xì)胞快速浸潤(rùn)癌細(xì)胞而導(dǎo)致的現(xiàn)象，在4-5個(gè)月后能夠觀察到腫瘤縮小。

此外，從2015~2020年，研究人員對(duì)19名腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)。每4周注射G47Δ 在不同部位，最多注射 6 次。治療開(kāi)始后的 1 年生存率(主要終點(diǎn))，在 1 年后的中期分析中顯示有 13 名患者存活。

該試驗(yàn)的最終分析顯示，1年生存率為84.2%，高于對(duì)照組15%，其中3名患者實(shí)現(xiàn)5年以上無(wú)復(fù)發(fā)。初次手術(shù)后的中位總生存期(OS)28.8個(gè)月，高出接受電場(chǎng)治療(TTF)+放療+替莫唑胺(TMZ)治療的初診患者20.9個(gè)月(圖)。

圖：G47Δ 對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效(初次手術(shù)后的 OS)

最常見(jiàn)的不良事件為：發(fā)燒(89.5%)、嘔吐(57.9%)、惡心(52.6%)、淋巴細(xì)胞減少(47.4%)、白細(xì)胞減少(31.6%)。其中1名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(2級(jí)發(fā)燒)而延長(zhǎng)了住院時(shí)間。

在 G47Δ 給藥后進(jìn)行的活檢中，CD4+ 和 CD8 + T 細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)與給藥次數(shù)成正比。有案例顯示，第4次給藥后出現(xiàn)新的遠(yuǎn)處病灶在停止G47Δ給藥后消失。目標(biāo)病灶也在隨后的療程中縮小。

溶瘤病毒療法可徹底治愈惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤

近年來(lái)，許多OV治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行。包括用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的脊髓灰質(zhì)炎病毒 (2018)、用于治療兒童惡性膠質(zhì)瘤的 HSV-1 (2021) 和用于兒童腦干膠質(zhì)瘤的腺病毒 (2022) 等。用于治療惡性膠質(zhì)瘤的腺病毒+派姆單抗治療的臨床試驗(yàn)也在考慮之中。

藤堂教授預(yù)測(cè)，溶瘤病毒療法可能是一種能夠徹底治愈惡性膠質(zhì)瘤的方法，并很有可能在未來(lái)將成為標(biāo)準(zhǔn)治療。