日本修訂食管癌診療指南:3個重點治療策略發生變化

9月，日本2022版《食管癌診療指南》發布，這是繼上一版以來時隔5年的首次修訂。

食管癌是一種惡性程度較高的消化道腫瘤，根據最新的世界衛生組織(WHO)癌癥報告，2020年食管癌的全球發病率排名第七，是第六大腫瘤相關死亡原因。

與其他消化道腫瘤相比，食管癌可用于治療的藥物種類有限，一直以來，圍手術期的化療和放療被作為可切除病例的主要術前治療。然而，免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的出現在過去三年中大大擴展了治療策略的范圍。來自日本的臨床證據發揮了重要作用。本次修訂中發生較大變化的臨床問題(CQ)匯總如下。

CQ8：對于cStage II或III的食管癌，以手術為主要治療時，更推薦術前化療，還是術前放化療?

→強烈推薦：使用DCF(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶) 3藥聯合進行術前治療。

作為可切除的局部晚期食管癌的術前治療，日本的標準治療為“順鉑+5-FU(CF療法)”，而在歐美國家，標準治療是放化療。由于日本和歐美等國家在手術方法和組織類型上有差異，因此無法照搬歐美國家的臨床試驗結果。另一方面，在CF療法中加入多西他賽的DCF療法在頭頸部癌中顯示出可喜的效果。JCOG1109(NExT)試驗已于今年早些時候報告了結果。

JCOG1109研究是一項3臂III期臨床試驗，旨在比較兩藥化療(順鉑+5-氟尿嘧啶，CF化療)、三藥化療(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶，DCF化療)和兩藥化療+放療(順鉑+5-氟尿嘧啶，CF+放療)作為新輔助治療手段的療效。

試驗結果顯示：

【3年生存率】CF組：62.6%， DCF組：72.1%

DCF組高出近10個百分點，CF組與CF+放療組無統計學差異。

在DCF組中遠處轉移很少，但在CF+RT組中，因其他疾病死亡的人數較多，這可能與放療的后期效應有關。

結論：作為局部晚期食管鱗癌的新輔助治療方案，DCF三藥化療相較于CF兩藥化療顯著改善了OS，且毒性可控。對于局部晚期食管鱗癌患者，新輔助治療方案對生存至關重要.

CQ9：對于cStage II或III食管癌，進行新輔助治療+手術治療時，是否推薦術后輔助治療?

→ 1) 新輔助治療：術前放化療+手術

強烈推薦：根治性切除后即使沒有實現病理意義上的完全緩解，也建議術后納武利尤單抗輔助治療，且無需考慮腫瘤組織學類型或腫瘤細胞中PD-L1的表達情況。

→ 2)新輔助治療：術前化療+手術

目前尚不推薦納武利尤單抗輔助治療。

1) 基于2020年發表的CheckMate-577研究結果。這項研究調查了納武利尤單抗對術前化放療后切除的食管癌或胃食管交界處癌的影響。主要終點為無病生存期。結果顯示，納武利尤單抗組22.4 個月，安慰劑組11.0個月。證明了納武利尤單抗組的優越性，且療效與組織學類型無關。

2)術前化療+術后給予納武利尤單抗的有用性暫無證據。考慮到日本的標準治療是術前DCF治療，這需要盡快建立證據。

CQ15：對于不可切除的晚期/復發性食管癌，推薦何種藥物治療作為一線治療?

→ 1)強烈推薦：帕博利珠單抗+順鉑+5-FU療法

→ 2)強烈推薦：納武利尤單抗+順鉑+5-FU療法或納武利尤單抗+伊匹木單抗雙抗療法

近年來，ICI(免疫檢查點抑制劑)在二線化療中的作用已得到證實，在一線治療中的有效性仍在研究中。

1) 基于KEYNOTE-590試驗的結果。KEYNOTE-590是一項全球多中心，隨機、雙盲對照的III期臨床研究，共入組了749例未曾接受藥物治療的不可切除局部晚期或轉移性食管癌患者，旨在評估免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯合順鉑和5-氟尿嘧啶一線治療不可切除局部晚期或轉移性食管癌療效和安全性。

試驗發現在鱗狀細胞癌和 CPS >10的患者人群中總生存期較低。帕博利珠單抗組的中位 (OS)為13.9 個月，而安慰劑組為8.8個月，證明了帕博利珠單抗聯合治療組的優越性。

2) 基于CheckMate-648試驗的結果，Checkmate-648是一項隨機、對照、三臂、開放標簽、III期研究，納入970 名患者按1:1:1的比例分配至“納武單抗+化療”、“納武單抗+伊匹木單抗”、單獨化療組。納武單抗+化療組的中位無進展生存期 (PFS) 在TPS≥1人群中為6.9個月，單獨化療組為4.4個月，但在整體人群中未觀察到顯著差異。

研究者表示：與其他癌癥一樣，食管癌從以手術為中心的時代，進入了放療、化療、ICI(免疫檢查點抑制劑)相結合的多學科、個體化醫療時代。未來，重點將放在盡量減少機器人輔助手術的侵入性和減少并發癥，以改善長期預后。