煙霧病的現(xiàn)況及研究進展

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種發(fā)病機制不明，臨床相對少見的，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和(或)大腦前動脈、大腦中動脈起始端嚴重狹窄甚至閉塞，并伴顱底部和軟腦膜煙霧狀、細小血管形成為特征的慢性進行性的腦血管閉塞性疾病。有研究表明，MMD具有明顯的種族差異，黃種人發(fā)病率最高。

MMD具有雙峰年齡模式，女性多發(fā)。MMD發(fā)病率在(3.16~10.5)/10萬，病死率、致殘率高。盡早行顱內(nèi)外血運重建術(shù)，如顳淺動脈-大腦中動脈搭橋術(shù)進行早期血運重建，不僅可改善腦病血供，還能減少顱底再生細小血管破裂出血的概率。本文就MMD研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

病因與發(fā)病機制

目前，MMD的病因與發(fā)病機制仍不十分明確，可能與遺傳、炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)。MMD中，6%~10%有家族史，與某些人類白細胞抗原二級序列密切聯(lián)系，且染色體3p24.2-26、17q25、8q23等位點均與MMD的發(fā)病有關(guān)。定位于17q25的指環(huán)蛋白213基因是東亞人群MMD易感基因之一，與異常血管生成的關(guān)系密切。隨著免疫組化技術(shù)的應(yīng)用，有研究表明，MMD病變血管中有淋巴細胞的浸潤，且部分病變血管存在IgG的沉積。這一病理改變與某些導(dǎo)致血管炎性病變的自身免疫性疾病所引起的血管改變相同，故推測MMD可能與炎癥、免疫反應(yīng)有關(guān)。也有報道MMD與感染EB病毒、鉤端螺旋體有關(guān)。

Kim等發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體與MMD 密切相關(guān)。此外，堿性成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、基質(zhì)金屬蛋白酶等在MMD發(fā)展中也可能起重大作用。

病理改變

MMD的病理基礎(chǔ)是各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細胞的破壞，血管基本病理改變?yōu)閯用}內(nèi)膜不均勻增厚，血管病變不僅發(fā)生在顱內(nèi)，顱外血管也可以受累。相關(guān)炎癥、免疫反應(yīng)可能引起顱內(nèi)血管內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致內(nèi)膜在修復(fù)過程中過多增生造成血管狹窄。內(nèi)膜增厚的機制可能是平滑肌細胞的增生和移位。對于顱底異常血管網(wǎng)，可能是新生側(cè)支循環(huán)血管，但也有部分學(xué)者認為是本身就存在于腦底，由于大腦中動脈閉塞，代償性擴張。

臨床表現(xiàn)

常見的臨床表現(xiàn)有短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、頭痛、癲癇發(fā)作和智力障礙。有報道稱舞蹈樣動作及抑郁也可能是MMD首發(fā)癥狀，也有部分病人首發(fā)癥狀表現(xiàn)為反復(fù)暈厥。出血可表現(xiàn)為腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦葉出血、腦干出血、丘腦出血及多種出血類型合并存在。出血主要有兩方面原因：一是煙霧血管脆弱破裂出血，主要因為顱內(nèi)血流動力的改變，使煙霧血管壓力增加，出血主要發(fā)生在基底節(jié)、丘腦，多破入腦室;其二是形成動脈瘤，動脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血。MMD合并的動脈瘤多位于細小血管分支，可能與血流動力學(xué)改變和煙霧狀血管結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。

有報道，再出血是MMD預(yù)后差的重要因素。再出血與年齡有一定關(guān)系，46~55歲再出血風(fēng)險明顯增加。另外合并微小動脈瘤再出血的幾率也明顯增加。在出血性和缺血性MMD中，肌無力、頭疼以及語言、意識、感覺障礙最為常見，在出血性MMD中，首發(fā)癥狀為意識障礙及頭疼可能更為常見。MMD臨床表現(xiàn)取決于側(cè)支循環(huán)的代償情況，側(cè)支循環(huán)豐富，代償作用使得臨床表現(xiàn)相對較輕。單側(cè)MMD 預(yù)后較典型MMD 預(yù)后好，但有6.3%~58.8%的單側(cè)MMD進展為典型MMD。

影像學(xué)檢查

■CTA

采用曲面重建、容積再現(xiàn)、多平面重建及最大密度投影等計算機后處理軟件進行血管三維重建處理，可以多角度、立體清晰顯示頸內(nèi)動脈末端及大腦前、中動脈狹窄和及閉塞情況，以及腦底形成的異常增生血管網(wǎng)，利于診斷MMD;根據(jù)側(cè)支循環(huán)血管的建立，了解代償情況。同時，還可以觀察頸外動脈分支如顳淺動脈的情況，利于術(shù)前分析顱內(nèi)、外動脈。通過三維血管后重建，還能判斷是否存在顱內(nèi)動脈瘤，對于分析一些反復(fù)腦出血(腦室出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血)，有重要的診斷價值。

■高分辨率MRI

由于MMD動脈管壁彈性內(nèi)膜增生，中膜纖維變性及無炎癥細胞或脂質(zhì)細胞浸潤，高分辨率MRI多表現(xiàn)為管壁向心性增厚且增強后無或輕度強化。其特殊的影像學(xué)表現(xiàn)可用于鑒別動脈粥樣硬化引起的管腔狹窄。

■CTP

CTP各參數(shù)常用相對值的計算，多應(yīng)用于個體缺血模型分析，可較好地消除由不同后處理算法所帶來的結(jié)果差異，并可更準(zhǔn)確地用于定性、定量分析。通常以對側(cè)半球的感興趣區(qū)作為參照，計算患側(cè)與對側(cè)灌注參數(shù)的相對值，以滿足缺血組織血流情況的評估。CTP參數(shù)中平均通過時間對缺血腦組織非常敏感，但對評價缺血損害程度和腦梗死的敏感性不如腦血流量和腦血容量。平均通過時間可有效評估腦缺血的嚴重程度。

■DSA

為診斷MMD的金標(biāo)準(zhǔn)，不僅能準(zhǔn)確反應(yīng)腦內(nèi)血管狹窄或受損的程度，且能更清晰了解顱腦血管行程、分支及其代償側(cè)支血管的擴張程度。DSA還能準(zhǔn)確判斷顱內(nèi)外血管代償情況。應(yīng)用DSA能夠清晰的顯示直徑200 μum以上的血管。DSA在動脈期可見顱底密集的小血管影，能直觀的觀察到煙霧血管網(wǎng)的形成，對MMD診斷和分期有重要作用。

治療

■保守治療

建議對急性腦梗死及相對輕度的MMD行藥物治療，以防止進一步發(fā)生腦卒中。對于缺血性MMD，可行抗血小板聚集、改善微循環(huán)等對癥治療。對于腦梗死急性期，禁忌靜脈推注重組組織型纖維酶原激活劑，腦梗死慢性期長期服用阿司匹林或氯吡格雷可能會導(dǎo)致缺血性向出血性轉(zhuǎn)化。因此，對于無癥狀MMD，不推薦常規(guī)使用阿司匹林抗血小板治療。脫水藥及常規(guī)止痛藥可能誘發(fā)低灌注，不推薦常規(guī)使用。

■手術(shù)治療

聯(lián)合血運重建術(shù)

目前，MMD手術(shù)治療以聯(lián)合血運重建術(shù)為主。陳兵等一項Meta分析指出，手術(shù)治療對MMD的預(yù)后優(yōu)于保守治療。Xu等報道聯(lián)合血管重建術(shù)治療MMD 122例，術(shù)后1周腦血流量明顯增加，術(shù)后6 個月腦血流量較前增加超過15.5%;術(shù)后短暫性腦缺血發(fā)作顯著減少，出血性MMD術(shù)后無再出血。MMD最重要的死亡原因是腦出血，再出血是出血性MMD預(yù)后不良和死亡的主要原因，聯(lián)合血運重建能明顯降低再出血幾率。但部分病人血管條件較差，無法實施直接血運重建術(shù);而且直接血運重建技術(shù)難度較高，術(shù)后效果還與供血量、受體血管供應(yīng)范圍等因素相關(guān)，否則即使吻合成功，也很難達到良好效果。

血運重建術(shù)后主要并發(fā)癥

包括過度灌注綜合征、腦缺血性發(fā)作、持續(xù)性癲癇、大腦半球大面積出血、頭皮感染或壞死、殘疾或死亡等。過度灌注綜合征指術(shù)后短暫的神經(jīng)功能惡化，發(fā)生率在17%~50%。短暫的神經(jīng)功能惡化或術(shù)后腦梗死可能與手術(shù)破壞顱外已經(jīng)建立的側(cè)支循環(huán)導(dǎo)致。術(shù)后服用阿司匹林等抗凝藥物可能是術(shù)后腦出血的原因。術(shù)后及時糾正異常的凝血酶原時間標(biāo)準(zhǔn)化比值可減少間接血管重建術(shù)后硬膜外血腫的發(fā)生幾率。

血運重建術(shù)中血流動力學(xué)評估

術(shù)中血流動力學(xué)評估對預(yù)測術(shù)后缺血區(qū)灌注改善和過度灌注具有重要意義。目前存在的評估方法有MRI、定量多普勒超聲、極光散斑成像、吲哚氰綠皮質(zhì)腦血流分析。磁共振灌注成像可以明確下游腦實質(zhì)中腦血管的變化，同時預(yù)測過度灌注綜合癥潛在風(fēng)險。定量多普勒可以作為預(yù)測搭橋吻合口通暢性的工具。

Flow800 是一個相對較新的軟件工具已經(jīng)融入術(shù)中顯微鏡，可以通過術(shù)中吲哚氰綠灌注評估時間分布動力學(xué)。Flow 800 能通過各種參數(shù)探測術(shù)前術(shù)后灌注的改變預(yù)測過度灌注的發(fā)生風(fēng)險。術(shù)中大腦中動脈測壓同樣能預(yù)測術(shù)后過度灌注的風(fēng)險。過度灌注的危險因素包括狹窄側(cè)與正常側(cè)的腦血流量比值過大，吻合口大腦中動脈壓力過大。術(shù)前血管儲備功能及顳淺動脈直徑同樣與術(shù)后過度灌注發(fā)生密切相關(guān)。

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推薦專家

廣瀨雄一

藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院 腦神經(jīng)外科 教授

■專業(yè)領(lǐng)域

腦神經(jīng)外科、腦腫瘤。擅長高難度的腦深部腫瘤切除術(shù)、其他難治性腦腫瘤的多方位治療

■醫(yī)生履歷

1987年慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)部 畢業(yè)

慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)院外科 研修

1988年濟生會神奈川縣病院腦神經(jīng)外科

1989年足利紅十字醫(yī)院腦神經(jīng)外科

1990年慶應(yīng)義塾大學(xué)腦神經(jīng)外科研究室 助手

1993年國立精神神經(jīng)中心神經(jīng)研究所 研究員

1995年足利紅十字醫(yī)院腦神經(jīng)外科

1998年美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校腦神經(jīng)外科

2003年慶應(yīng)義塾大學(xué)腦神經(jīng)外科 助手

2005年慶應(yīng)義塾大學(xué)腦神經(jīng)外科 講師

2006年藤田醫(yī)科大學(xué)腦神經(jīng)外科 副教授

2010年藤田醫(yī)科大學(xué)腦神經(jīng)外科 主任教授

2013年藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院 副院長

認證資格及所屬學(xué)會

?醫(yī)學(xué)博士

?日本腦神經(jīng)外科學(xué)會　專門醫(yī)

?日本腦神經(jīng)外科代表大會 第33屆總會會長

?日本腦腫瘤學(xué)會　理事

?日本腦腫瘤病理學(xué)會　理事

?日本腦腫瘤外科學(xué)會　評審委員

?日本分子腦神經(jīng)外科學(xué)會

?日本癌癥學(xué)會

?日本癌癥治療學(xué)會

?美國腦神經(jīng)外科學(xué)會(American Association for Neurological Surgeons)

?美國腦神經(jīng)外科代表大會(Congress of Neurological Surgeons)

?美國癌癥研究學(xué)會(American Association for Cancer Research)

?美國腦腫瘤學(xué)會(Society for Neuro-oncology)

?亞洲腦腫瘤學(xué)會(Asian Society for Neuro-Oncology)第14屆總會會長

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