日本泌尿外科協(xié)會(huì)2019年會(huì)報(bào)道（上）

■膀胱癌的藥物治療是否有二次突破？

東京大學(xué)泌尿外科的久米春喜先生(右)和鹿兒島大學(xué)泌尿外科中川昌之(左)擔(dān)任會(huì)議主席

MVAC治療(甲氨蝶呤，長春堿，多柔比星，順鉑)和GC治療(吉西他濱，順鉑)已被確立為浸潤性膀胱癌的主要治療方法，但隨后的二次治療很長時(shí)間都未有突破。在這種情況下，抗PD-1抗體pembrolizumab于2017年12月被批準(zhǔn)用于在癌癥化療后進(jìn)展的不可切除的尿路上皮癌，并且在膀胱癌治療實(shí)現(xiàn)突破。

4月在名古屋市名古屋市舉行的“膀胱癌藥物治療”前沿研討會(huì)(主席：東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部泌尿外科學(xué)系久米春喜先生，鹿兒島大學(xué)泌尿腫瘤學(xué)中川昌之博士就膀胱癌藥物治療的現(xiàn)狀以及新藥的開發(fā)進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流報(bào)告。

■Pembrolizumab的二線治療替代方案

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科川合剛?cè)讼壬?/P>

晚期尿路上皮癌的二線治療方案尚未建立，一線紫杉烷單一藥物的中位總生存期(OS)也僅為9個(gè)月。為了改善OS，考慮了各種方案，盡管包括紫杉烷類在內(nèi)的聯(lián)合治療表現(xiàn)良好，但它沒有作為二線治療。

在III期隨機(jī)試驗(yàn)的KEYNOTE-045試驗(yàn)中，情況發(fā)生了變化。局部晚期尿路上皮癌患者在術(shù)前/術(shù)后輔助化療聯(lián)合鉑制劑治療12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或者給予轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌鉑聯(lián)合化療后腫瘤進(jìn)展，Pemuburorizumabu組和化療組進(jìn)行比較(J. Bellmunt等，2017年NEJM; 376 :1015 -26)。

中位生存期Pemuburorizumabu組10.3個(gè)月，化療組7.4個(gè)月，在Pemuburorizumabu組顯著延長(P = 0.002)。pembrolizumab組的有效率為21.1%，3級(jí)或更高的不良事件發(fā)生率為15%。基于此結(jié)果，pembrolizumab被推薦作為晚期尿路上皮癌的二線治療，也是NCCN 2018指南中的第1類和EAU 2018指南中的推薦。

川合先生的團(tuán)隊(duì)??自2018年2月以來還為29例晚期尿路上皮癌患者使用了pembrolizumab。受試者有大量化療史，包括許多晚期患者。2個(gè)人獲得完全反應(yīng)(CR)和部分反應(yīng)(PR)，有效率為14%，18人加重(PD)。也存在長期響應(yīng)案例，但與KEYNOTE-045測(cè)試相比，響應(yīng)率和OS有些差。3級(jí)或更高的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為17%，5級(jí)心肌炎發(fā)生在1人(3%)。

18名患有PD的患者中有14名被歸類為過度進(jìn)展，肝轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移。不參加pembrolizumab的患者，Kawai認(rèn)為，BSC或紫杉烷適用于PS較差且預(yù)計(jì)預(yù)后極差的患者。即使PS相對(duì)較好，在肝轉(zhuǎn)移患者和接受三線治療的患者中仍然需要抗癌劑，還需要新藥以補(bǔ)充pembrolizumab的缺點(diǎn)。

川合等人同時(shí)也專注于DD-MVAC治療作為抗癌劑。根據(jù)NCCN 2018指南，該方案與GC療法一起是晚期尿路上皮癌的主要治療中的第1類。經(jīng)典的MVAC治療以28天為一周期，而DD-MVAC治療以14天為一周期，并且雙倍劑量的順鉑以28天為基礎(chǔ)給予。然而，DD-MVAC療法需要使用G-CSF制劑來預(yù)防熱原性中性粒細(xì)胞減少癥。

據(jù)報(bào)道，DD-MVAC治療明顯優(yōu)于OS中的經(jīng)典MVAC治療(CN Sternberg等，Eur J Cancer 2006; 42：50-4)。由于經(jīng)典MVAC療法的效果被認(rèn)為與GC療法的效果相當(dāng)，因此預(yù)期DD-MVAC療法在治療效果方面優(yōu)于GC療法。

在GC治療后經(jīng)歷過肝轉(zhuǎn)移，并且已經(jīng)用pembrolizumab治療并且已經(jīng)接受DD-MVAC治療的PD-PVAC患者。

此外，一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，作為未來預(yù)期的有希望的新療法。抗PD-1抗體nivolumab和抗CTLA-4抗體易普利姆瑪，用抗PD-L1抗體Atezorizumabu和GC治療或吉西他濱+卡鉑，Pemuburorizumabu和GC治療或吉西他濱組合的組合療法+與卡鉑(KEYNOTE-361試驗(yàn))和FGFR抑制劑erdafitinib聯(lián)合應(yīng)用。

■處理免疫相關(guān)不良事件(irAE)需要團(tuán)隊(duì)醫(yī)療

湯淺健 癌研有明醫(yī)院泌尿外科

在癌研有明醫(yī)院有一個(gè)團(tuán)隊(duì)“TEAM-IT”，負(fù)責(zé)治療手冊(cè)的記錄和管理，最初它主要來自呼吸內(nèi)科醫(yī)生，但現(xiàn)在由于幾乎所有的醫(yī)療部門都使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，因此腫瘤科的藥劑師，護(hù)士等負(fù)責(zé)這個(gè)團(tuán)隊(duì)的工作。

我們需要每天檢查患者的身體狀況，如果有一種或多種癥狀比治療開始前更糟，應(yīng)該聯(lián)系醫(yī)院。檢查項(xiàng)目包括體重，體溫，血壓，干咳，不起皺，呼吸短促，腿部和手臂缺乏力量，復(fù)視，腹瀉每天超過4次有各種各樣的東西需要記錄。

在手冊(cè)(TEAM IT MANUAL)中，當(dāng)處理腹瀉和結(jié)腸炎時(shí)，分別描述1級(jí)至3級(jí)的癥狀，治療方法和隨訪方法，并在需要結(jié)腸鏡檢查時(shí)聯(lián)系我們。

“如果我能創(chuàng)造一個(gè)應(yīng)對(duì)條件，我認(rèn)為即使發(fā)生免疫相關(guān)不良事件(irAE)，也有機(jī)會(huì)進(jìn)行團(tuán)隊(duì)醫(yī)療，”湯淺健先生說。

湯淺健先生介紹了在醫(yī)院接受了pembrolizumab治療的一些病例，其中1例死于噬血細(xì)胞綜合征。該患者為80歲男性，患有轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，患有風(fēng)濕性多肌痛，并服用5 mg的predonin。經(jīng)過9個(gè)療程的GC治療和1個(gè)療程的吉西他濱+卡鉑聯(lián)合治療，他在化療期間出現(xiàn)了頻繁的尿路感染，并且急需住院治療膿毒癥。因?yàn)榛煹某掷m(xù)困難所以在泌尿外科會(huì)議上考慮了并且關(guān)注風(fēng)濕性多肌痛，選擇了Pembrolizumab并且對(duì)這名患有自身免疫疾病的患者進(jìn)行了小心的給藥。

在第一次治療后，有一個(gè)突然摔倒，但他恢復(fù)并出院，通過門診觀察病程。給藥1個(gè)月后，CRP略微升高，疲勞和肌肉疼痛增加，并且潑尼松增加至15mg。將他的predonin重量減少到10毫克后，他的血小板計(jì)數(shù)降至17,000，被送往醫(yī)院進(jìn)行緊急治療。他對(duì)血小板輸注和類固醇脈沖療法沒有反應(yīng)，對(duì)免疫球蛋白治療和環(huán)孢菌素沒有反應(yīng)，并引起肺出血，呼吸系統(tǒng)惡化，循環(huán)衰竭而死亡。原始病變?cè)趫D像上消失，并且由于副作用或免疫原因而死亡。

患有自身免疫疾病的患者在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)中被排除在受試者之外，但可以在臨床實(shí)踐中施用。迄今為止，有些情況下可以預(yù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑是有效的，盡管存在潛在的疾病進(jìn)展的情況，但控制是可能的。

在TEAM-IT中，考慮了兩點(diǎn)：病例選擇和治療選擇是合適的，無效脈沖治療的無效病例預(yù)后不良。對(duì)于患有自身免疫性疾病的患者，有必要在該機(jī)構(gòu)以及每個(gè)部門的討論會(huì)上交換意見。

日本泌尿外科協(xié)會(huì)2019年會(huì)報(bào)道(下)

■開發(fā)除免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外的藥物治療是非常必要的

鹿兒島大學(xué)泌尿外科榎田英樹先生

在轉(zhuǎn)移性膀胱癌的初級(jí)化學(xué)療法中，以順鉑為中心的GC和MVAC療法已經(jīng)是成熟的治療方法。對(duì)于新的化療，在初級(jí)和二級(jí)治療中已經(jīng)考慮了各種方案，但沒有發(fā)現(xiàn)任何方案有助于提高存活率。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被運(yùn)用到膀胱癌的治療，但有效率約為20%，OS約為10個(gè)月，并非所有患者都受益。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用根據(jù)癌癥基因組圖譜(TCGA)亞型而不同。榎田先生說：“開發(fā)除免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外的其他治療方案至關(guān)重要，而且是緊迫的。”

膀胱癌是具有大量癌基因突變(TMB)的腫瘤。由于特定基因突變決定腫瘤特征，如果膀胱癌根據(jù)遺傳分類分為亞型，Luminal約為60%，Basal-squamous為35%，Neuronal為5%，Luminal子類包括Luminal-papillary(35%)和Luminal-infiltrated(19%)(K.Imamura，Cancer April 1,20188 online version)。

特別是Luminal-papillary，在該組中觀察到大量FGFR3基因突變，融合基因和基因擴(kuò)增。初步數(shù)據(jù)表明這種類型不太可能對(duì)常規(guī)化學(xué)療法起反應(yīng)。去年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO 2018)宣布并強(qiáng)調(diào)了 FGFR抑制劑erdafitinib的II期臨床試驗(yàn)的第一個(gè)結(jié)果。受試者是患有轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部晚期尿路上皮癌的患者，并且僅在篩選階段顯示FGFR基因突變或融合基因的患者被登記并隨機(jī)分配。大約一半的患者接受了兩種或更多種方案的預(yù)先治療，約80%的患者具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，一半患者具有腎功能下降(AO Siefker-Radtke等，ASCO 2018 Abstract No. 4503)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果是有效率為40%，并且許多患者可見腫瘤細(xì)胞減少，例如對(duì)肝轉(zhuǎn)移的有效反應(yīng)。PFS和OS似乎也與pembrolizumab的KEYNOTE-045試驗(yàn)相當(dāng)，后者也顯示出高度的耐受性。試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)在先前治療中接受抗PD-1抗體的22名患者中，僅獲得5%CR。Shibata先生解釋說，“使用FGFR抑制劑的患者和使用抗PD-1抗體的患者是有區(qū)別的。”

根據(jù)這些結(jié)果，erdafitinib已轉(zhuǎn)入III期THOR試驗(yàn)。根據(jù)先前是否用抗PD-1抗體治療對(duì)患者進(jìn)行分層，并隨機(jī)分配接受erdafitinib，化療(多西紫杉醇)或pembrolizumab。

FGFR抑制劑的其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括抑制FGFR和VEGFR-2的rogaratinib(BAY 1163877)。挑戰(zhàn)在于如何縮小這些FGFR抑制劑有效的患者，但一種嘗試是廣泛地對(duì)血液樣本中的分子亞型進(jìn)行小組診斷，并且不能進(jìn)行轉(zhuǎn)移性病變的活組織檢查。

榎田先生還介紹了enfortumabvedotin(EV-101)的I期試驗(yàn)結(jié)果。enfortumabvedotin是一種抗體 - 藥物復(fù)合物，可識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的nectin，并特異性地向腫瘤細(xì)胞遞送抗癌劑。112例患者中有1例發(fā)生5級(jí)不良事件，但該患者患有嚴(yán)重糖尿病，死于酮癥酸中毒，且與研究藥物無關(guān)(JE Rosenberg等，ASCO 2018摘要號(hào)0.4504)。

有效率為41%，疾病控制率(DCR)為71%，包括那些具有長期影響的疾病。此外，所有受試者和接受過先前治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者的中位PFS相似，OS的結(jié)果相似。

根據(jù)該I期試驗(yàn)的結(jié)果，目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)，比較enfortumabvedotin與多西紫杉醇，紫杉醇或長春氟寧。

榎田先生說：“考慮分子亞型的臨床試驗(yàn)將在未來進(jìn)行，會(huì)有基于該亞型的化學(xué)治療劑，分子靶向劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的選擇。為了有效地將藥物傳遞到癌組織并減少對(duì)正常組織的副作用，預(yù)期使用藥物遞送系統(tǒng)如恩福單抗(enfortumabvedosin)的藥物治療將取得發(fā)展。

推薦專家

穎川晉東京慈惠會(huì)醫(yī)科大學(xué) 泌尿器科

■專業(yè)領(lǐng)域

泌尿腫瘤、前列腺癌

堀江重郎順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬順天堂醫(yī)院 泌尿器科

■專業(yè)領(lǐng)域

泌尿器外科手術(shù)

推薦醫(yī)院