相關藥物研究進展
致炎因子導致惡液質的證據越來越多,因此能夠抑制細胞因子分泌的藥物引起了研究者們的興趣。一項開放性對照研究中發現沙利度胺可逆轉惡液質患者的體重下降。Gordon等通過雙盲的隨機對照研究發現沙利度胺能夠延緩腫瘤惡液質進程,且耐受性較好。Klausner等在一項對混合性患者人群開展的研究中發現，每日300mg沙利度胺治療后患者的平均體重增加了4.5%,與安慰劑(0.9%)相比療效顯著。
Peluffo等研究表明，非甾體抗炎藥聯合胃黏膜保護藥能延長患者生存期、減少機體炎性反應、減慢脂肪消耗。在結、直腸癌所導致的惡液質患者中，非甾體抗炎藥布洛芬，可以減少急性相蛋白、IL-6以及皮質醇的水平，穩定全身的蛋白質動員，這在胰腺癌患者中同樣有效。布洛芬系一種環氧化酶抑制劑，可降低腫瘤惡液質患者的靜息能耗、消除體重下降的代謝過程、降低血漿C反應蛋白。另一項隨機對照臨床試驗顯示，給予晚期腫瘤患者吲哚美辛50mg、每日2次，可以明顯延長生存期。雖然此類藥物存在一定的不良反應，但仍不失為一種有效而廉價的抗腫瘤惡液質藥物。而新型的環氧化酶-2 (COX-2)抑制劑如塞來昔布等，因其有較高的安全性,可能更適于臨床使用，這些藥物可能有助于減輕或控制惡液質相關癥狀。此外,選擇性COX-2抑制劑在動物模型中對腫瘤的生長也具有抑制作用。因此，它們的抗腫瘤活性可能有助于惡液質的治療。在一項使用選擇性的COX-2抑制劑塞來昔布的研究中,Lai等將11例惡液質患者(包括頭頸部腫瘤或胃腸腫瘤)分為2組，隨機接受塞來昔布200mg每日兩次或安慰劑治療,共三周。研究發現，塞來昔布組的患者與安慰劑組相比依從性較好,無不良反應。雖患者體重未明顯增加,但生活質量顯著改善。最近的一項針對24例晚期腫瘤患者，釆用塞來昔布300mg/天治療共4個月的非隨機、前瞻性II期臨床試驗研究結果表明:患者的促炎細胞因子和TNF-α顯著下降，去脂體重顯著增加，患者的生活質量、行為狀態評分、握力顯著改善,且依從性良好、未見明顯的毒副作用。基于以上研究，塞來昔布目前被認為是抗炎癥治療腫瘤相關惡液質的一個選擇。目前開展了一項隨機II期臨床試驗，對晚期非小細胞肺癌患者進行了為期12周的多模式干預，包括:塞來昔布、口服營養補充劑，以及體育鍛煉，預期2014年12月完成實驗，我們期待這項試驗帶來更多的陽性結果。
二十碳五烯酸是長鏈多不飽和脂肪酸，為魚油的天然成分,可通過魚油膠囊或者特制高蛋白、高能量營養品補充。EPA是另一個環氧化酶抑制劑，能減弱腫瘤惡液質的分解代謝因子的作用，抑制脂肪細胞cAMP升高,從而抑制脂肪分解和骨骼肌分解，以此保存蛋白質和脂肪儲備，穩定體重。Russell等發現EPA既能下調促炎癥反應因子，又能阻斷腫瘤惡液質相關因子的影響。Fearon等發現攝入EPA能夠抑制營養下降，提高患者機體活動狀態,但很少能增加體重。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)被認為在減緩腫瘤生長和腫瘤惡液質方面具有一定的治療效果，其可能機制在于抑制核轉錄因子-kB(nuclear factor-KB,NF-kB)以減少COX-2的表達，進一步減少由NF-kB誘導產生的其他細胞因子對腫瘤細胞的促進作用。臨床研究證實,ω-3PUFA能有效抑制腫瘤惡液質中的蛋白分解代謝，增加無法切除的胰腺癌患者的瘦組織群和體重，延長總生存時間,改善生活質量。
胰島素樣生長因子1可通過內分泌、旁分泌或者自分泌的方式刺激骨骼肌肥大。Muscaritoli等認為，針對腫瘤惡液質患者，利用重組腺病毒載體進行局部基因治療,能夠增加肌肉IGF-1的含量、促進肌肉肥大和再生,是很有潛力的基因療法。
腫瘤患者臨床應用促紅細胞生成素的好處是可以升高患者的血紅蛋白水平,Kanzaki等報道顯示:EPO對于荷瘤鼠惡液質的陽性療效不僅在于通過增加紅細胞計數來改善代謝和運動能力，還在于能夠通過減少惡液質誘導因子IL-6的產生來緩解惡液質癥狀的程度。
目前認為,ATP-泛素-蛋白酶體在惡性腫瘤引起的肌肉分解萎縮中起重要作用，細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ及蛋白水解誘導因子(proteolysis-inducing factor,PIF)等均參與ATP-泛素-蛋白酶體途徑的激活。TNF-α可通過直接激活ATP-泛素依賴的途徑而激發肌肉的蛋白水解作用。肌肉特異性的泛素連接酶atrogin-1/MAFbx和肌肉環指蛋白1 (musclering finger-1,MuRF-1)被發現對惡液質引起的肌肉萎縮有顯著的正調節作用。PI3K/Akt/mTOR途徑在調節泛素-蛋白酶體通路和反向調節細胞因子中起重要作用。對ATP-泛素-蛋白酶體途徑進行干預給治療腫瘤惡液質帶來曙光，該蛋白水解系統的抑制劑，諸如乙醛肽、乳胞素、β-內酯等均為治療癌性肌肉萎縮的潛在藥物。β2-腎上腺素能受體激動劑Clenbuterol和Formoterol均能降低泛素基因的表達、抑制泛素-蛋白分解系統的過分激活，從而緩解惡液質狀態的肌肉分解，其中Formoterol還能減少肌肉細胞的凋亡，刺激衛星細胞增殖而有利于肌肉再生。動物實驗證實這種β2-腎上腺素激動劑對于治療腫瘤相關的肌肉萎縮非常有效，且對心臟和骨骼肌起到選擇性有力的保護作用,其可作為一種潛在的手段治療腫瘤惡液質或其他消耗性疾病。但是，完全阻斷這條途徑可能會影響其他功能如細胞周期和細胞分化,所以選擇性抑制某些成分可能對臨床更有利。基于此，一種能特異性阻斷骨骼肌肌纖維蛋白質降解的物質仍有待于被發現。由此我們可以看出，肌肉特異性泛素連接酶(atrogin-1和MuRFl)的發現具有重要意義,因為如發現這種合成酶的抑制劑，那么泛素/蛋白酶體水解作用的組織特異性抑制劑也就能誕生。另一方面，進一步闡明ATP-泛素-蛋白酶體途徑的上游激活機制以及肌肉蛋白降解過程中可以干預的關鍵步驟，尋找可能的調 控措施，將為臨床治療惡液質開辟新途徑。
盡管一些腫瘤惡液質患者的一般狀況得到明顯改善,但臨床治療追求的目標是穩定現狀和延緩衰弱過程。目前還沒有單一的治療措施對所有患者有效，而且往往積極治療只能產生有限的益處， 但這并不能成為放棄治療的理由。隨著對腫瘤惡液質發病機制的深入研究以及針對性治療藥物的開發,惡液質患者有望得到更好的治療。在循證醫學時代,我們期待更多的隨機對照研究，客觀評價抑制致炎細胞因子的靶向藥物療效。