貧血

（―）定義

貧血是指循環(huán)中血紅蛋白量的下降伴或不伴紅細胞數(shù)量的減少，可導致血液攜氧能力的下降。

（二）概述

貧血可由腫瘤或腫瘤的相關(guān)治療引起,其發(fā)生率與腫瘤的類型、分期、病程、患者的年齡以及是否給予恰當?shù)闹委煹让芮邢嚓P(guān)。腫瘤或腫瘤相關(guān)性貧血（cancer-related anemia）是指由腫瘤或腫瘤相關(guān)治療引起的貧血，是腫瘤患者最常出現(xiàn)的癥狀之一。研究顯示，高達80%以上的患者存在程度不等的貧血癥狀。引起腫瘤惡液質(zhì)患者貧血的原因也是多方面的,常見原因主要包括：

腫瘤失血如消化道腫瘤的長期慢性消化道岀血導致紅細胞等大量丟失。腫瘤轉(zhuǎn)移或侵犯至骨髓使正常的造血細胞被惡性細胞所取代，造成造血細胞數(shù)量急劇減少。腫瘤治療時使用大量骨髓抑制的藥物，使造血細胞功能障礙，產(chǎn)量下降;有研究顯示，超過三分之一的患者經(jīng)過三個周期的化療后就會出現(xiàn)貧血。

營養(yǎng)攝入不足或利用障礙、蛋白質(zhì)分解代謝增強，使得造血原料不足。腫瘤本身及荷瘤狀態(tài)下刺激機體過度分泌、釋放大量的炎性細胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6等抑制了造血干細胞的功能，并使得促紅細胞生成素產(chǎn)量下降，導致紅細胞生成減少、貧血持續(xù)存在且難以糾正。有研究者在腫瘤惡液質(zhì)患者的血液中發(fā)現(xiàn)存在貧血誘導物質(zhì)(anemia-inducing substance,AIS)。這種物質(zhì)可導致紅細胞的滲透脆性增加而變形能力下降。這是一種由腫瘤細胞分泌、分子量為50kD的蛋白質(zhì)，可削弱紅細胞的功能和免疫細胞的活性。AIS與紅細胞膜上的受體結(jié)合，可降低葡萄糖的流入和丙酮酸激酶的活性，導致紅細胞功能障礙并發(fā)生溶解，從而出現(xiàn)貧血癥狀。AIS還與脂肪水解有關(guān),從而也可導致體重丟失。此外,腫瘤壞死因子α,可導致血清鐵含量的下降和鐵儲備的降低,從而影響血紅蛋白的合成。此外，許多研究已發(fā)現(xiàn),機體為了應(yīng)對腫瘤或 腫瘤治療，紅細胞膜的運輸特性會發(fā)生改變，如鉀、氯、鎂離子通道會發(fā)生變化,從而可能導致血紅蛋白的功能改變。支持這一假說的依據(jù)是腫瘤相關(guān)性貧血時紅細胞的生存時間較健康人群明顯降低。而紅細胞鎂水平的改變可能與腫瘤患者慢性疲勞、乏力等有關(guān)。(三)貧血的后果

貧血的存在會誘發(fā)或加重患者的其他不適，如乏力、呼吸困難、心悸、眩暈、認知功能減退等。約有1/3的腫瘤患者在就診時就存在不同程度的貧血，而在接受化療、放療等治療后，這一比例可逐漸上升。這種與腫瘤相關(guān)的貧血不僅影響著患者的生活質(zhì)量,也是一個預后不佳的指標。

此外，貧血可導致器官、組織處于部分低氧或缺氧狀態(tài),細胞賴以生存的微環(huán)境發(fā)生改變。細胞從有氧代謝轉(zhuǎn)向無氧代謝，從而使乳酸產(chǎn)量增加，細胞內(nèi)及細胞周圍環(huán)境pH下降。如果缺氧狀態(tài)持續(xù)存在，正常細胞的凋亡程序就會啟動,而腫瘤組織中的惡性細胞則不受影響。一方面，細胞抵抗糟糕微環(huán)境進行適者生存的選擇,另一方面，在低氧狀態(tài)下，腫瘤治療的效率也顯著降低——受缺氧和氧自由基產(chǎn)量減少的影響，出現(xiàn)放療抵抗，受低pH對藥代動力學影響，化療敏感性降低。凋亡通路的激活主要受低氧誘導因子la和P(hypoxia inducible factors1aand P,HIF-la,HIF-ip)調(diào)控。正常情況下，組織合成和降解HIF-la處于一個動態(tài)平衡，脯氨酰羥化酶是降解HIF-la的關(guān)鍵酶，而氧和二價鐵離子是激活脯氨酰羥化酶的輔助因子,缺乏氧和二價鐵離子時作為底物的HIF-la就會逐漸累積。HIF-la的增多可激活造血細胞紅細胞生成素的合成，而在其他表達HIF受體的細胞中，則激活無氧代謝和凋亡通路。腫瘤細胞除了無氧代謝和適應(yīng)不良環(huán)境外,一些其他的相關(guān)轉(zhuǎn)錄機制也被激活，如合成血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growlli factor, VEGF)1促進新生血管形成,合成胰島素樣生長因子促進腫瘤細胞生長和分裂。更為糟糕的是，腫瘤缺氧-克隆選擇-疾病進展在癌性貧血患者中形成一個惡性循環(huán)，加劇病情惡化。