厭食/食欲缺乏

惡液質最具特征性的臨床表現(xiàn)在成人表現(xiàn)為消瘦、體重減輕（需糾正水腫因素），兒童則表現(xiàn)為生長發(fā)育遲滯或停滯（需除外內分泌性疾病）。此外，惡液質時還常常伴發(fā)一些相關癥狀或病理生理改變如厭食、炎癥、感染、胰島素抵抗、肌力下降和肌肉消耗增加等。

繼發(fā)于腫瘤的惡液質叫做癌性惡液質，它是以骨骼肌和脂肪同時丟失為特征的綜合征,60%~80%的晚期腫瘤患者都存在此綜合征，其發(fā)生既有腫瘤本身原因，又有抗腫瘤治療的因素。臨床表現(xiàn)為厭食、進行性體重丟失、極度消瘦、肌力軟弱、精神和體力變差、貧血、低蛋白血癥、胰島素抵抗、傷口愈合能力降低、免疫功能受損、生活質量降低等，晚期還會出現(xiàn)疼痛、乳酸血癥、呼吸困難或器官衰竭，且上述狀況僅僅依靠單純增加營養(yǎng)攝入并不能逆轉。

一、厭食/食欲缺乏

（一）概況

厭食/食欲缺乏（anorexia）是指進食欲望的減退或消失，可同時伴有早飽、味覺和嗅覺改變以及惡心、嘔吐、腹脹等相關癥狀,使患者出現(xiàn)嚴重的營養(yǎng)攝入不足，也是導致體重丟失的重要原因。在惡液質狀態(tài)下，患者可能不是單純的對食物無興趣，而是對“吃”沒有一點欲望。不同于原發(fā)性厭食或神經(jīng)性厭食癥，繼發(fā)性（即疾病相關）厭食是一種相當常見的癥狀，并經(jīng)常作為慢性疾病的伴隨癥狀而存在。繼發(fā)性厭食的發(fā)病機制非常復雜，很多因素均參與其中，目前認為厭食發(fā)生的主要原因是機體罹患慢性疾病時產(chǎn)生的一些促炎介質如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factora, TNF-a）、白細胞介素-6（（interleukeIin-6,IL-6）、瘦素等影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一些神經(jīng)遞質的釋放，導致下丘腦對食欲和厭食刺激的正常反應受到干擾、出現(xiàn)功能紊亂。臨床上,惡液質患者伴隨的厭食癥往往因不被重視而漏診，事實上,如不能用藥物或營養(yǎng)素進行及時、合理干預，可導致惡液質患者營養(yǎng)狀況極度惡化。

因為厭食是患者對進食欲望是否強烈的一種主觀感覺，所以臨床上一般是通過詢問患者自己來對食欲狀況進行評估。這種簡單的定性評估，因不同患者的自我感覺差異而對結果判斷影響較大。此時，最好同時為患者提供視覺模擬評分表或其他可以量化的問卷調查表，以便得到一個更為客觀的評估。在腫瘤患者中，已開發(fā)了特定的工具來診斷厭食，主要是基于對食欲缺乏和食欲相關癥狀做一個全面的評估。最常用的是厭食/惡液質治療功育旨評估（Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy, FA ACT）問卷調查表和北美腫瘤中心治療組（the North Central Cancer Treatment Group,NCCTG）的厭食/惡液質問卷表。這兩種工具都對癌性患者厭食提供了定性和定量評估。FAACT問卷表已被證實可以協(xié)助臨床醫(yī)生對抗厭食癥/惡液質 進行療效驗證。問卷分為五個部分、39個項目，其中12項是直接與營養(yǎng)相關的問題，也包括食欲（表8-2-1）。與FAACT類似,NCCTG厭食/惡液質問卷 表包括15個項目，其中10個問題與營養(yǎng)直接相關，其中也包括食欲。類似的調查問卷都可對患者食欲狀況進行定性和定量評估。

(二)正常食欲維系機制

哺乳動物已進化了一套復雜的進食調控體系, 用來調節(jié)食物攝取和維持合適的能量儲備。正常食欲的調控和維系涉及多條周圍和中樞的信號通路，其中正常的外周食欲控制包括饑-飽循環(huán)的四個相。

胃動力相(gastricmotility phase)通過由孤束核和鄰近的背核發(fā)出的迷走神經(jīng)信號控制著胃的動力。后吸收相(postabsorbtive phase)由十二指腸釋放的膽囊收縮素介導，后者可與迷走神經(jīng)膽囊收縮素-α受體結合,通過孤束核減少腸的蠕動功能。代謝相(metabolic phase)由下丘腦弓狀核分泌神經(jīng)肽Y( neuropeptide-Y,NPY)的神經(jīng)元調控，并與肝葡萄糖、胰島素和脂肪細胞釋放的瘦素等共同作用。最后是回腸相(ilealphase)其中包括胰高血糖素樣肽-1對胃動力的抑制以及對下丘腦NPY釋放的抑制。中樞性食欲調節(jié)依賴于能量攝入和靜息能量消耗之間的平衡，而這一平衡由起源于下丘腦弓狀核分泌阿片黑素皮質激素原(proopiomelanocortin,POMC)和NPY的神經(jīng)元共同調控。如出現(xiàn)能量負平衡時，下丘腦弓狀核的神經(jīng)元細胞分泌釋放NPY并減少POMC的分泌，前者表達和分泌增多可刺激食欲增加并促使機體降低能量損耗;而后者的作用正好相反。

NPY和POMC主要由瘦素和5-羥色胺調控, 甲狀腺素釋放激素、促腎上腺皮質激素釋放激素、 催產(chǎn)素、增食欲素/胖素(orexin)和黑素皮質素濃縮激素(melanocortin-concentrating hormone)也有一定的作用。NPY和刺豚鼠基因相關轉錄因子是兩個獨立但有協(xié)同作用的中樞性刺激食欲的神經(jīng)遞質。而POMC通過與NPY相反的方式影響著食欲。瘦素是由白色脂肪組織分泌的負向NPY的外周調節(jié)因子。5-羥色胺通過與突觸后的5-羥色胺lh和lc受體結合來抑制NPY神經(jīng)元的活性而引起早飽感。此外,NPY和POMC共同調節(jié)、維持著正常食欲信號和基礎代謝率的協(xié)調一致。前者可增加副交感神經(jīng)的活動并降低靜息能量消耗，而后者正好相反,POMC增加交感神經(jīng)活動并提高靜息能量消耗。

當然，對能量穩(wěn)態(tài)的維系是一個復雜但控制精密的過程，其影響因素也很多，如食物的優(yōu)劣、疾病狀況、精神因素等都會影響這一正常機制的有效性。

(三)厭食相關因素與可能機制

往往是由于控制飲食行為的內在生理機制發(fā)生改變導致了疾病相關厭食的出現(xiàn)，當然，抑郁、精神疾患、疼痛、吞咽困難等狀況，也可能涉及其中。一些相關的癥狀如惡心/嘔吐、厭油、早飽、味覺和嗅覺的變化等伴隨著厭食癥的發(fā)展過程。

與腫瘤相關的厭食的發(fā)生機制是非常復雜的，往往涉及多個因素的共同作用，導致調節(jié)食欲的中樞和外周通路協(xié)調功能障礙，影響患者食欲。

臨床相關因素腫瘤患者,特別是那些消化道腫瘤，可能較常遭受消化道梗阻、疼痛、便秘、消化-吸收不良、身體虛弱或治療的副作用，如鴉片類藥物、放療或化療，以及疾病導致的精神抑郁等均可導致食欲缺乏和攝入量下降。此外,部分腫瘤導致的高鈣血癥，同樣也可引起惡心、嘔吐以及 其他不良的副作用，使患者出現(xiàn)厭食癥狀。而食欲的好壞和進食的能力通常被認為是影響患者生活質量中最重要的因素之一，所以，食欲缺乏對患者而言，是一種非常糟糕的狀態(tài)。然而，有研究者在調查了大量的腫瘤和腫瘤惡液質患者后發(fā)現(xiàn)，臨床上引起進食減少的原因并不都是顯而易見的。細胞因子(cytokines)腫瘤患者產(chǎn)生厭食癥狀可能是腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境中的其他細胞以及宿主對腫瘤反應后產(chǎn)生的細胞因子進入循環(huán)所致，其中某些細胞因子也與惡液質的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Satietin D：伴隨腫瘤患者食欲下降的早飽現(xiàn)象，可能是由于腫瘤產(chǎn)生的一些細胞因子作用于下丘腦中與進食相關的感受細胞導致的。這些可能的因子包括satietins,尤其是satietin D,現(xiàn)已從人血漿中純化。盡管satietin D在厭食發(fā)展過程中扮演的具體角色尚不明確，但將其注入實驗大鼠體內后確實可產(chǎn)生持久的食欲抑制效果。5-羥色胺(Serotonin)：厭食另一個可能的原因，是腫瘤惡液質患者由外周血液進入腦內的色氨酸過多，導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內5-羥色胺的活性增加。目前已觀察到在進食下降的腫瘤患者中，血漿游離色氨酸濃度的升高與厭食存在明確的相關性。事實上，大腦對色氨酸與支鏈氨基酸的攝取呈競爭性抑制的關系，所以，也有研究者嘗試使用支鏈氨基酸來降低腦內色氨酸的含量，確實對食欲的恢復有一定的作用。一般而言，體重丟失可強烈刺激機體去主動攝取食物進行補償，但在腫瘤患者中,這種適應性調節(jié)減弱或喪失，使患者的厭食狀況持續(xù)存在，而這種適應性調節(jié)在正常人群中是非常有效的。

瘦素(leptin)：脂肪組織所分泌的一種激素一瘦素,是目前已知的體重識別和調控機制中的重要組成部分。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，體重丟失可引起瘦素水平的降低，且其降低程度與脂肪的丟失量成正比，提示瘦素在饑餓引起的適應性調節(jié)中起著重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內低水平的瘦素可使下丘腦的食欲信號活動增強從而刺激進食和抑制能量的消耗。在禁食的實驗動物模型中發(fā)現(xiàn)，促進食欲的大部分信號是上調的，表明這些信號在促進體重恢復中發(fā)揮重要的作用。產(chǎn)生于下丘腦的神經(jīng)肽Y與鄰近下丘腦細胞中的受體(Y-5)結合，這反過來又可提高對神經(jīng)肽Y的敏感性和刺激影響基礎食欲的神經(jīng)元。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，瘦素也可同Y-5結合，抑制神經(jīng)肽Y活性并產(chǎn)生早飽感。近來還發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1和尿皮質醇也被證明與食欲抑制相關。黑素皮質激素(melanocortins)：也稱黑皮素，屬于調節(jié)肽家族,這一家族包括促腎上腺皮質激素和促黑素細胞激素，被認為與厭食和惡液質相關。這類肽及其受體在維持機體的記憶、行為、免疫力以及食欲調節(jié)和體溫維持方面具有重要作用。黑素皮質激素系統(tǒng)在癌性惡液質動物模型體內仍 處于活躍狀態(tài)，而正常情況下機體對體重明顯下降的反應應該是下調導致食欲下降的黑素皮質激素信號，以節(jié)省能量，延緩體重丟失的進程。此外，阻斷黑素皮質素受體可逆轉動物的厭食和惡液質狀態(tài)，進一步說明此系統(tǒng)在惡液質厭食中的作用。

盡管惡液質-厭食綜合征與其相關的各種因素的具體作用尚未完全闡明，但大多數(shù)學者還是認為，厭食癥的產(chǎn)生與那些導致癌性惡液質代謝紊亂的介質也密切相關。單獨使用抗厭食癥的藥物可提高腫瘤患者的生活質量，但不能緩解因厭食導致的相關合并癥的發(fā)生率和死亡率。因為激素在碳水化合物中間代謝環(huán)節(jié)中具有重要作用，學者們也對它們在厭食癥中的具體作用進行了廣泛的研究， 如胰島素、腎上腺素、腎上腺皮質激素、生長激素和胰島素樣生長因子等，均參與了惡液質厭食癥的發(fā)生、發(fā)展過程。在饑餓早期階段，胰島素水平下降，胰高血糖素和腎上腺皮質激素水平升高導致環(huán)磷 酸腺昔和蛋白激酶活化，后兩者均可激活激素敏感性脂肪酶，從而動員、利用脂肪儲備。而在惡液質患者，這一正常的調控機制受到削弱或失效，所以相對于饑餓狀態(tài)下的健康志愿者，惡液質患者甘油和游離脂肪酸比例增加相似。

(5)其他相關因子:在一些腫瘤患者中，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor a,TNF-a)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和巨噬細胞抑制因子-1/生長分化因子-15( macrophage inhibitory cytokine- 1/growth differentiationfactor 15,MIC-1/GDF15)在血液中水平升高并與腫瘤引起的食欲缺乏有關。α干擾素(interferon a,IFN-a)、7干擾素(interferon7,IFN-7)和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)也是被認為與腫瘤惡液質厭食癥狀相關的細胞因子。盡管還沒有證據(jù)證實這些因子是誘導惡液質發(fā)生的必要條件,但持續(xù)、緩慢給予這些細胞因子， 無論是單獨還是聯(lián)合，確實能夠誘導腫瘤惡液質樣厭食癥狀的出現(xiàn)。這些細胞因子可通過產(chǎn)生和釋放瘦素和(或)通過模擬類似瘦素樣的負反饋信號來影響下丘腦抑制食欲和攝食，削弱由食物攝入減少和體重丟失觸發(fā)的進食補償機制。由此看來,腫瘤患者與那些由單純饑餓造成的健康人群的體重丟失是截然不同的。

新近的研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤動物模型中存在一種酸性肽，這種肽具有降解脂肪的活性，它可導致動物出現(xiàn)一些類似腫瘤惡液質的表現(xiàn)。這一因子可能是一種蛋白多糖，已被證明能從動物的脂肪組織中動員游離脂肪酸、從肌肉組織中動員氨基酸，提示這類腫瘤產(chǎn)物具有動員營養(yǎng)物質給腫瘤組織、促進腫瘤生長的作用。而該蛋白多糖的拮抗劑一 二十碳五烯酸，在人類厭食-惡液質綜合征的治療 中具有一定療效。目前仍在對該蛋白多糖是否廣 泛存在于腫瘤惡液質、及其導致的病理生理改變是 否與腫瘤厭食-惡液質綜合征的表現(xiàn)類似等進行 深入研究。

此外，在腫瘤及其治療過程中也會出現(xiàn)化學感受器的改變，這種改變對患者的味覺和嗅覺影響顯著,即使是以前患者喜歡的食物，此時的感覺也截然不同，使患者喪失對食物的興趣而影響食欲,加重厭食及疾病的進展。已證明鋅在味覺感受中發(fā)揮重要的作用,如那些接受放射治療、尤其是頭頸部的放療患者，可導致味覺的明顯減退。鋅是味蕾頂孔膜受體的輔助因子，因此,鋅含量和利用率的改變會導致這些孔隙的構象發(fā)生改變，從而改變此區(qū)域對食物刺激的反應，引起味覺降低。低鋅狀態(tài)是否與味覺反應有關一直有爭論，盡管對那些接受放療的患者同時補充鋅，并沒有完全恢復其味覺,但確實減輕了癥狀的嚴重性、部分恢復對味覺刺激的敏感性。

如前面所述，應該是多種相關因子而不是單一的因素介導了厭食-惡液質綜合征的代謝和病理生理紊亂。腫瘤細胞產(chǎn)生多種活性肽或糖肽，它們一方面可刺激宿主的免疫細胞產(chǎn)生更多的細胞因子或淋巴因子，另一方面這些肽類物質也可造成由惡性腫瘤引起的代謝應激的激素異常反應。兩者結合，共同導致了厭食綜合征的發(fā)生。