食欲下降發病機制

腫瘤食欲下降的發病機制是多因素的， 目前被公認為調控腫瘤食欲下降的介質包括：激素(如瘦素)、下丘腦弓狀核調節(如神經肽Y)、細胞因子(如IL-1 和 IL-6、腫瘤壞死因子)和神經遞質(如5-羥色胺)。 這些途徑不是孤立的，而是不同致病機制間存在彼此密切關聯。 其中細胞因子起著至關重要的作用，能觸發復雜的神經化學級聯反應， 從而導致腫瘤食欲下降的發生。

(一)激素

激素參與腫瘤食欲下降的假設引起許多研究者的興趣。 有許多激素如抑制攝食的瘦素和剌激進食的胃促生長素等。 影響攝食的激素包括如下：胰島素、瘦素、胃促生長素、肽YY3-36等。

(1) 胰島素：通過對線蟲、新桿狀線蟲、果蠅、 黑腹果蠅等研究提示膜島素是調節體內能量儲存的一個主要的遺傳性負反饋調節信號。

(2) 瘦素：瘦素是由脂肪細胞產生的，其含量與門身脂肪含量成比例。 它通過位于血，腦屏障的特殊的受體作用于大腦，增加其循環濃度可產生抑制能量攝入。 搜索作為一個巾間介質參與腫瘤相關性食欲下降， 肉其合成與分泌可能由作為介導食欲下降的細胞因子調控。

(3) 胃促生長素：胃促生長素是一種毗化膚，由胃合成的。 它能刺激垂體釋放生長激素。 除此之外，胃促生長素能夠通過影響下丘腦調節進食的區域而強烈地刺激進食。

(4) 肽YY3-36：肽YY3-36 是一個內源性激素，研究表明，其能夠使啃齒類動物和人減少攝食。 血漿中肽 YY3-36 含量在進食前下降，但胃泌素和胃促生民素在進食前少量升高而在進食過程中’快速下降。

(二)下丘腦弓狀核調節

下丘腦弓狀核-神經末梢信號收集并發送到其他下丘腦區域，包括室旁核和下丘腦外側區， 因此能與多個神經元相互作用。

在正常情況下，神經末梢介質信號與兩個單獨的斗狀核神經核團相互作用：神經肽Y/刺鼠肽基因相關蛋白神經元和阿片-促黑素細胞皮質素原/可卡因-苯丙胺調節轉錄肽神經元。這些神經元構成兩個途徑：前者剌激及后者抑制能量攝入。因此，當能量攝入需要啟動時，神經末梢介質信號激活 NPY/AgRP 的信號通路，同時抑制 POMC/CART 通路。 主與能量攝入需要抑制時，神經末梢介質信號抑制NPY/AgRP 途徑同時激前POMC/CART 通路。

POMC 可剌激厭食信號 α -黑色素刺激激素， 它是黑皮質素 3(mPlanocortin 3,MC3)和黑皮質素 4 (mPlanocortin 4,MC4) 受體的興奮劑。 AgRP 是MC3 和MC4受體的拮抗劑。 巾樞內注射 AgRP可 迅連促進進食。 NPY 同樣也促進進食因子，但其作用較AgRP 緩慢。 可通過 Y1 和 Y5 受體刺激進食。 多個動物及臨床試驗證實 ， 調節下丘腦上述兩條途徑能顯著地調節腫瘤患者食欲下降，為臨床治療食欲減退提供很好的藥物靶點。

(三)細胞因子

在腫瘤患者中，促炎性細胞因子與食欲下降惡液質、疼痛等相關，它們能影響患者治療前后的生存質量。 促炎因子主要包括 IL-1, IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ 等。 IL-1、IL-6，IFN-γ、 TNF-α 含量在腫瘤患者增高，而這些因子的水平與腫瘤的進展有關。在胰腺癌和肺癌等腫瘤患者經常出現食欲下降及惡液質，但乳腺癌及前列腺癌較少表現。 通過實驗已證實促炎細胞因子與腫瘤相關食欲下降 及惡液質有關，尤其是TNF-α 。 在晚期腫瘤患者中發現巨噬細胞抑制因子 1( macrophage inhibitory cytokine-1 , MIC- 1)與腫瘤誘導食欲下降及體重減輕 有關。 研究表明 MIC-1可能通過與下丘腦轉化生長因子-β受體II作用，刺激細胞外信號調節激酶1/2和POMC，抑制NPY而產生惡液質。

(四)下丘腦神經遞質

下丘腦5-羥色胺神經傳遞可能是細胞因子和黑皮質素的重要連接。5-羥色胺可以激動 POMC/CART神經元，誘導食欲下降和減少攝食。細胞因子特別是IL-1能刺激下丘腦子5-羥色胺釋放。在腫瘤增長過程中， 細胞因子增加下丘腦5-羥色胺的活性，進而與 POMC/CART 神經元作用一致，導致發生食欲下降和進食減少。 色氨酸是5-羥色胺的前體且能控制神經遞質的合成。 在腫瘤患者中，通過檢測腦脊液中色氨酸的含量可預測下丘腦5-羥色胺系統的活性。在腫瘤食欲下降的患者中，色氨酸在血漿尤其是腦脊液的含量要高于對照組和無食欲下降的腫瘤患者。 腫瘤切除后， 血漿色氨酸含量恢復正常并且進食增加。 從上述證據可以看出大腦子瓷色膠是參與腫瘤患者食欲下降的一個重要因素，并且能夠成為有效的治療靶點。