日本專家談止痛藥物：麻醉藥不是唯一的止痛藥！

這些藥物也可鎮(zhèn)痛：非甾體抗炎藥，對乙酰氨基酚，抗抑郁藥和抗癲癇藥

有關(guān)“非麻醉疼痛管理方法”的十個重點(diǎn)：

1. 麻醉劑替代藥物非甾體抗炎藥+對乙酰氨基酚可以有效止痛

2. 麻醉藥物對慢性疼痛的療效較差，會引起耐受性，依賴性，嗜睡，記憶力減退和注意力不集中

3. 認(rèn)知行為療法和針灸/按摩對慢性疼痛的療效缺乏足夠證據(jù)

4. 除麻醉劑外，NSAID，對乙酰氨基酚，抗抑郁藥和抗癲癇藥都對鎮(zhèn)痛有效。

5. 抗抑郁藥物減少50%神經(jīng)性疼痛(NNT)：阿米替林3.6，度洛西汀; 6.4

6. 抗癲癇藥減少50%神經(jīng)性疼痛(NNT)：Lyrica 7.7，Gabapentin 7.2

7. N Engl J Med于2017年完全否認(rèn)了Lyrica治療坐骨神經(jīng)痛，其機(jī)制與神經(jīng)性疼痛不同?

8. 坐骨神經(jīng)痛即使不治療，3個月后也會疼痛減半

9. Tegretol是三叉神經(jīng)痛的首選，NNT 1.7!

10. 可使用局部利多卡因貼劑和辣椒素貼劑。脊髓刺激療法的作用尚不清楚

●NNT：Number needed to treat，需治療人數(shù)。是治療性指標(biāo)，用來描述治療組與對照組在獲得某個特定臨床結(jié)局上的差異

●《N Engl J Med》：國際頂尖的醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

●《Lancet》：《柳葉刀》雜志

2019年，《Lancet》和《N Engl J Med》對麻醉藥的使用進(jìn)行了綜述。一言以蔽之，這就是“手術(shù)后門診停止使用麻醉藥品!”

在美國，麻醉藥品的處方數(shù)量比以往增加了兩倍，而麻醉藥品導(dǎo)致的死亡數(shù)量則增加了三倍。在1999年至2017年期間，由于麻醉藥中毒已經(jīng)造成了美國700,000人死亡。現(xiàn)如今，年齡在24~34歲死亡人群中的五分之一是由于毒品造成的。在美國，這被稱為“阿片類藥物流行病”，已經(jīng)成為美國一個嚴(yán)重的社會問題。

美國俄克拉荷馬州起訴強(qiáng)生公司(生產(chǎn)Oxycodone)及其子公司揚(yáng)森公司(生產(chǎn)芬太尼透皮貼劑)，稱其“無視毒品危險(xiǎn)，銷售毒品和獲取不正當(dāng)利益”。2019年8月法院下令強(qiáng)生公司賠償5.72億美元，認(rèn)為制藥公司應(yīng)當(dāng)為藥物上癮負(fù)責(zé)。由于在美國很容易就可以在門診開出麻醉藥物處方，并進(jìn)行轉(zhuǎn)讓和出售，這導(dǎo)致吸毒成癮已成為一個嚴(yán)重的社會問題。

“如果使用得當(dāng)，麻醉藥物不會使人上癮”，這是一個謊言。如果劑量夠多，最早將在第5天開始產(chǎn)生依賴性。即使在日本，也可以很容易在門診開具TRAMADOL ,ONETRAM、TRAMCET等這些藥物.這可不是事不關(guān)己的事情。，看到今天的美國，我感覺就像在看幾年后的日本。我希望厚生勞動省能盡快介入此事。

1. 麻醉劑替代藥物非甾體抗炎藥+對乙酰氨基酚可以有效止痛

我曾經(jīng)在股骨近端骨折手術(shù)后，因堅(jiān)持不想進(jìn)行痛苦的康復(fù)治療而選擇了服用ONETRAM、TRAMCET。但在閱讀了2019年的《麻醉藥物評論》后，我感到非常害怕，并大幅減少了開具麻醉藥品的處方。目前，我們在手術(shù)后3天，最長7天)開始停止使用麻醉藥物。

去年，我做了一個結(jié)直腸癌的腹腔鏡手術(shù)。術(shù)后注射過芬太尼。當(dāng)時(shí)，我并不困，但是當(dāng)我嘗試去閱讀時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)根本無法集中精神。即使是《Lancet》和《N Engl J Med》雜志，我也完全看不進(jìn)去。雖然是在看，但我只是在看表面文字，內(nèi)容完全不能入腦。感覺額葉和枕葉被完全切斷的感覺。那三天，我放棄了閱讀，只是呆呆地看電視。甚至還有點(diǎn)惡心。就是會突然之間就發(fā)生的那種惡心。

“對于急性疼痛，麻醉藥物使用3天足以，大可不必用上7天或更長時(shí)間。一定要盡量減少麻醉藥物的劑量和服用期間!” 根據(jù)這兩本雜志的評論，“非甾體類抗炎藥(NSAID)+對乙酰氨基酚可代替麻醉藥，而且有效”，之后我就一直在使用這兩種藥物。但是，即使同時(shí)用這兩種藥物，仍有許多患者還是無法控制疼痛。

2. 麻醉藥物對慢性疼痛的療效較差，會引起耐受性，依賴性，嗜睡，記憶力減退和注意力不集中。

2013年我身上主要的慢性疼痛是腰痛。長期服用麻醉藥物對慢性疼痛效果不大，還會導(dǎo)致耐受性，依賴性，嗜睡和記憶/注意力/判斷力下降。國際疼痛研究協(xié)會呼吁慎重使用麻醉藥物治療慢性疼痛。

3.認(rèn)知行為療法和針灸，按摩對慢性疼痛的療效缺乏足夠證據(jù)

在英國和美國，慢性腰痛的治療指南建議將自我管理計(jì)劃作為首選，而將認(rèn)知行為療法作為第二選擇。但是證據(jù)等級不高。兩種治療方式的疼痛差異僅為0.5~1.0(10分制)。美國醫(yī)師學(xué)院建議對慢性腰痛進(jìn)行針灸和按摩治療，但其實(shí)也確認(rèn)充足的證據(jù)。

4.除麻醉藥物外，NSAIDs，對乙酰氨基酚，抗抑郁藥和抗癲癇藥都有止疼效果。

對乙酰氨基酚的作用機(jī)制仍尚不清楚。應(yīng)當(dāng)指出，自1998年以來，對乙酰氨基酚的大量使用是導(dǎo)致美國急性肝損傷的主要原因。但是，它仍然是現(xiàn)階段最安全的止痛藥，并且對孕婦是安全的。

但是，對乙酰氨基酚只具有止痛作用，而無抗炎作用，因此不能用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。另一方面，與對乙酰氨基酚不同，阿司匹林和非甾體抗炎藥具有抗炎作用，并且可以抑制血小板聚集。

5. 抗抑郁藥物使神經(jīng)性疼痛減半的NNT：阿米替林3.6，度洛西汀; 6.4

如果將精神疾病按照其性質(zhì)粗略分類的話，抑郁癥是由血清素/去甲腎上腺素分泌不足引起的，而去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)則會加劇了抑郁癥。另一方面，精神分裂癥和躁郁癥是由過量的多巴胺和谷氨酸引起的。

神經(jīng)交界處的突觸前膜外正內(nèi)負(fù)。正離子流入突觸前膜有兩個通道。

第一個是高壓激活的Ca通道，其中Ca ++流入其中，細(xì)胞內(nèi)變?yōu)檎娢唬劝彼岜会尫诺酵挥|中，并粘附到突觸后膜上形成動作電位。鈣通道與痛覺過敏有關(guān)。普瑞巴林(Lyrica)和加巴噴丁(Gabapentin)阻斷該通道的α2δ亞基并抑制癲癇病，還被用于治療痛覺過敏。

神經(jīng)性疼痛是指諸如周圍神經(jīng)或中樞軀體感覺神經(jīng)引起的燒灼痛。如果是神經(jīng)性疼痛，三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林，去甲替林，丙咪嗪等)和SNRI(去甲腎上腺素再攝取抑制劑)有效。

神經(jīng)性疼痛減少50%的NNT：三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)3.6， SNRI(信號蛋白)6.4。

阿米替林作為抗抑郁藥和止痛藥的文獻(xiàn)最多。在日本除抑郁癥和夜間遺尿癥外，還用于周圍神經(jīng)性疼痛，但是慢性疼痛，纖維肌痛和麻木,牙科治療后的神經(jīng)性疼痛不宜使用。

但是根據(jù)該評價(jià)，比起阿米替林，去甲替林和丙咪嗪在抗膽堿能和鎮(zhèn)靜作用中效果較小小，引發(fā)摔倒的風(fēng)險(xiǎn)也較低。

評論中，阿米替林每天1~2次，25~150 mg，而65歲以上每天主要不要超過75 mg。日本有10 mg和25 mg片劑，初始劑量為每天30~75 mg，逐漸增加到每天150 mg，很少會增加到300 mg。但是需要注意它的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用。

度洛西汀在日本主要用于抑郁癥，糖尿病性神經(jīng)病變，纖維肌痛，慢性腰背痛和骨關(guān)節(jié)炎。我覺得度洛西汀被研制出來以后，終于有了抵抗坐骨神經(jīng)痛的武器。我曾經(jīng)使用過前列腺素E1，但我從未覺得它有用。

度洛西汀在脊髓背角的下降抑制神經(jīng)中起作用。去甲腎上腺素和5-羥色胺在突觸前膜中被釋放并粘附在突觸后膜相應(yīng)的受體上。多余的去甲腎上腺素和5-羥色胺再次被突觸前膜吸收，而SNRI阻止了這種恢復(fù)。即SNRI可增加會附著在突觸后膜上的去甲腎上腺素和5-羥色胺，從而改善抑郁癥。

但是該綜述對腰痛的系統(tǒng)評價(jià)顯示，度洛西汀僅能輕微改善(在10分制上不到1分)，對腰痛幾乎沒有作用。

本評價(jià)中，度洛西汀每天一到兩次口服60-120 mg。這個劑量很大。在日本，有20mg和30mg片劑，抑郁癥和糖尿病性神經(jīng)病變從每天1次40~60mg。對于纖維肌痛，慢性腰背痛和骨關(guān)節(jié)炎，每天一次60mg起，神經(jīng)性疼痛已被禁止使用。

6.抗癲癇藥使神經(jīng)性疼痛減半的NNT：普瑞巴林 7.7，加巴噴丁7.2

抗癲癇藥可通過降低神經(jīng)遞質(zhì)和抑制神經(jīng)放電而具有鎮(zhèn)痛作用。讓我們再次回顧神經(jīng)傳遞。

神經(jīng)交界處的突觸前膜外正內(nèi)負(fù)。正離子流入突觸前膜有兩個通道。

第一個是高壓激活的Ca通道，其中Ca ++流入其中，細(xì)胞內(nèi)變?yōu)檎娢唬劝彼岜会尫诺酵挥|中，并粘附到突觸后膜上形成動作電位。鈣通道與痛覺過敏有關(guān)。普瑞巴林(Lyrica)和加巴噴丁(Gabapentin)阻斷該通道的α2δ亞基并抑制癲癇病，還被用于治療痛覺過敏。

另一個通道是電壓門控Na通道，該通道允許Na +流入并在電池內(nèi)部具有正電勢。該通道可被以下這些抗癲癇藥物阻斷。卡馬西平(商品名Tegretol)，拉莫三嗪(商品名Lamictal)，苯妥英鈉(商品名Aleviatin和Hydantole)，托吡酯(商品名Topina)，丙戊酸鈉(商品名Depaken)，唑尼沙胺(商品名Exgran)。

加巴噴丁，普瑞巴林是電壓門控Ca通道的配體，可抑制鈣依賴性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減少神經(jīng)元興奮。在神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛治療指南中推薦使用。在減輕疼痛50%NNT中，普瑞巴林 7.7，加巴噴丁7.2。

7. 2017年，《N Engl J Med》完全否認(rèn)了用于治療坐骨神經(jīng)痛的普瑞巴林，其機(jī)制與治療神經(jīng)性疼痛是不同的。

普瑞巴林對糖尿病性神經(jīng)病變，帶狀皰疹后神經(jīng)痛等酥酥的，灼熱感的神經(jīng)病理性疼痛有效。然而《N Engl J Med》完全否決了其對坐骨神經(jīng)痛的影響。讀完這篇文章后，我再沒有將Lyrica用于坐骨神經(jīng)痛。

本論文是通過對209例急/慢性坐骨神經(jīng)痛患者組成的108例普瑞巴林組(150-600 mg)和101例安慰劑組進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。疼痛時(shí)間為為0周、8周和52周，疼痛NRS(數(shù)字評分)中普瑞巴林組為6.3⇒3.2⇒3.0，而安慰劑組為6.1⇒5.0⇒3.0，表明兩組之間無明顯差異。另一方面，普瑞巴林組的副作用主要是頭暈，而無其他效果。這是因?yàn)樽巧窠?jīng)痛與其他神經(jīng)性疼痛(多發(fā)性神經(jīng)炎，皰疹后神經(jīng)痛)的機(jī)制是不同的。

8.坐骨神經(jīng)痛即使不進(jìn)行治療， 3個月內(nèi)也會疼痛減半

我對2017年《N Engl J Med》的這篇論文非常感興趣，無論是否適用普瑞巴林，坐骨神經(jīng)痛都會在3個月內(nèi)減半。在普瑞巴林組中，NRS在3個月內(nèi)使疼痛從6.3降至3.2;而在安慰劑組中，在3個月中使疼痛從6.1降至3.2，兩組均處于平穩(wěn)狀態(tài)。“原來，坐骨神經(jīng)痛即使不治療，在3個月的時(shí)間里疼痛也可以減少一半。”

日本的普瑞巴林有25 mg，75 mg和150 mg片劑，對于神經(jīng)性疼痛初始劑量為每天2次，每次75 mg， 1周后逐漸增至300 mg /天。最大不超過600mg。對于纖維肌痛，保持每天300-450 mg。

在這篇綜述中，加巴噴丁每天口服3次，900-3,600mg。在日本，有200mg，300 mg和400 mg片劑。對于癲癇病，第一天600 mg，第二天1200 mg，第三天開始1200~1800 mg，分3次服用。在日本，該藥用于神經(jīng)性疼痛，纖維肌痛和癌癥疼痛，但實(shí)際上它并不是正規(guī)的處方，即標(biāo)示外使用。

9.Tegretol是三叉神經(jīng)痛的首選，NNT 1.7!

卡馬西平(Tegretol)是三叉神經(jīng)痛的首選，NNT為1.7!

突觸前膜的兩個通道之一的電壓門控Na通道，是Na +進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檎妱莸耐ǖ馈Ｔ撏ǖ揽杀灰韵逻@些抗癲癇藥物阻斷。卡馬西平(商品名Tegretol)，拉莫三嗪(商品名Lamictal)，苯妥英鈉(商品名Aleviatin和Hydantole)，托吡酯(商品名Topina)，丙戊酸鈉(商品名Depaken)，唑尼沙胺(商品名Exgran)。

10. 脊髓刺激療法的效果尚不明確。可使用局部利多卡因貼劑和辣椒素貼劑。

利多卡因貼劑(1.8%，5%)已獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于帶狀皰疹后的神經(jīng)痛等周圍神經(jīng)痛。但由于相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)太少，效果尚不清楚。在日本，有兩種規(guī)格：利多卡因膠帶(emla 2.5% )和Penles tape，以便30分鐘前將其粘貼在靜脈留置針的穿刺部位。疼痛的頻率似乎約為1/3。Penless還用于切除傳染性軟疣和皮膚激光照射，但似乎不適合用于帶狀皰疹。

在美國也使用辣椒素膠帶。據(jù)說辣椒的辛辣成分可引起皮膚疼痛纖維脫敏從而減少疼痛纖維。是皰疹后神經(jīng)痛和多發(fā)性神經(jīng)炎中治療神經(jīng)性疼痛的第二選擇。NNT 10.6。副作用包括皮膚刺激和局部不適，在日本尚未上市。

A型肉毒桿菌毒素是周圍神經(jīng)疾病的第三種選擇。而用來治療疼痛性糖尿病性周圍神經(jīng)炎，術(shù)后慢性腰背痛和下肢疼痛的脊髓刺激療法缺乏足夠的療效證據(jù)。對脊髓刺激的研究通常是短期的，長期作用尚不清楚。

經(jīng)顱磁刺激療法也缺少證據(jù)。對于癌痛，還可以在硬膜外或硬膜內(nèi)給予齊考諾肽(選擇性N型電壓門控鈣通道阻滯劑)和普瑞巴林(標(biāo)志物)。

美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院推薦針灸和按摩治療慢性腰背痛，但似乎也沒有充足的證據(jù)。

對于偏頭痛，還在要求相關(guān)的藥物，如降鈣素生成的肽拮抗劑，5-羥色胺5-HT受體激動劑。對于神經(jīng)性疼痛，血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)和選擇性鈉通道阻滯劑，以及類香草酸受體拮抗劑的研究仍然在進(jìn)行。氯胺酮：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑和笑聲麻醉也被認(rèn)為是急診室麻醉品的替代品。