日本專家談被嚴(yán)重誤解的促進(jìn)骨形成藥物

東京腦神經(jīng)中心 整形外科脊椎外科主任

川口 浩（かわぐち　ひろし)

長(zhǎng)期從事臨床骨骼研究。

2009年美國(guó)整形外科學(xué)會(huì)(AAOS)最高獎(jiǎng)的首位亞洲獲得者。

2011年美國(guó)骨代謝學(xué)會(huì)(ASBMR)Translational Research期刊Lawrence G.Raisz Award最高榮譽(yù)獲得者。

【研究背景】：患者一骨折就使用促進(jìn)骨形成藥物

人體骨骼的新陳代謝既有骨吸收，也有骨形成。通常，大約在1~4年的周期中，人體的骨骼會(huì)被“重塑”一次。

骨吸收和骨形成相互聯(lián)動(dòng)。骨吸收降低時(shí)，骨形成也會(huì)降低;骨吸收增加時(shí)，骨形成也會(huì)增加。兩者的動(dòng)態(tài)平衡維持正常骨骼結(jié)構(gòu)和骨密度。當(dāng)兩者的平衡狀態(tài)被打破時(shí)，也就是說(shuō)，當(dāng)骨吸收增加，超出骨形成時(shí)，會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松。由于該聯(lián)動(dòng)機(jī)制的存在，不會(huì)出現(xiàn)骨形成增加，而骨吸收下降的情況。

治療骨質(zhì)疏松的藥物大致分“抑制骨吸收藥物”和“促進(jìn)骨形成藥物”兩大類。

抑制骨吸收藥物，會(huì)同時(shí)降低骨吸收和骨形成(骨代謝低)，通過(guò)降低骨形成來(lái)降低骨吸收的治療藥物。比如雙磷酸鹽類, 地諾單抗(商品名：博力加)等。

促進(jìn)骨形成藥物，會(huì)同時(shí)增加骨形成和骨吸收(骨代謝高)，通過(guò)增加骨吸收來(lái)促進(jìn)骨形成的治療藥物。如特立帕肽(商品名復(fù)泰奧)，Evenity(Romosozuma)等。

從這個(gè)藥理機(jī)制上，我們可以將抑制骨吸收藥物稱為“骨轉(zhuǎn)換抑制劑”，促進(jìn)骨形成藥物為“骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)劑”。

在選擇治療骨質(zhì)疏松藥物時(shí)，患者們都很茫然，困惑。最常見的錯(cuò)誤就是，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松患者使用進(jìn)骨形成藥物，而高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松患者使用抑制骨吸收藥物。這個(gè)想法是非常危險(xiǎn)的!

骨骼的代謝狀態(tài)，通過(guò)檢測(cè)血液或尿液中骨代謝標(biāo)志物來(lái)推斷。但骨代謝標(biāo)志物的參考數(shù)值并非正常值。也就是說(shuō)，骨代謝指標(biāo)不能夠作為所有患者的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。只能作為監(jiān)測(cè)和隨訪的參考，反映治療藥物的療效以及患者病情的發(fā)展

而且，治療骨質(zhì)疏松的藥物只是一種“骨重塑”調(diào)節(jié)劑，而非“生骨”調(diào)節(jié)劑。即，不調(diào)節(jié)

骨骼生長(zhǎng)期，成長(zhǎng)期和治療骨折過(guò)程中的軟骨固化。

此次我們談?wù)摰脑掝}：促進(jìn)骨形成藥物能否改善骨折或截骨手術(shù)后的恢復(fù)?

通常，由于骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折時(shí)，患者們都會(huì)促進(jìn)骨形成藥物，而非抑制骨吸收藥物。實(shí)際上，制藥公司也正在積極進(jìn)行多種臨床試驗(yàn)，目的是擴(kuò)大促進(jìn)骨形成藥物用于骨折愈合和脊柱融合的適用癥。

為了驗(yàn)證這個(gè)主題，我們進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，研究新型促進(jìn)骨形成藥物Evenity(Romosozuma)對(duì)于股骨頸骨折術(shù)后愈合的影響。結(jié)果顯示，我們對(duì)此有著很大的誤解。

研究要點(diǎn)：無(wú)證據(jù)表明Romosozuma能改善骨折治療效果

一項(xiàng)針對(duì)332位股骨轉(zhuǎn)子間骨折行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)患者的雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。從臨床研究和影像學(xué)的角度測(cè)試了Romosozumab促進(jìn)骨折愈合的作用。 主要終點(diǎn)是分析患者在骨折治療的6~20個(gè)星期中，步行功能timed up & go(TUG)的改善程度。

結(jié)果顯示：Romosozumab組243人(70mg：60人、140mg：93人、210mg：90人);安慰劑組89人，兩個(gè)組的TUG分?jǐn)?shù)都有所改善，但并沒(méi)有顯著差別。

髖關(guān)節(jié)放射學(xué)聯(lián)合評(píng)分(RUSH)中，兩組也都有改善，但也沒(méi)有顯著差別。

即，Romosozumab的整體安全性和耐藥性與安慰劑相當(dāng)。

川口主任提示：“促進(jìn)骨形成 ”與 “促進(jìn)骨愈合” 不是一回事!

在瑞典進(jìn)行的一項(xiàng)非常著名的研究，旨在擴(kuò)大促進(jìn)骨形成藥物特立帕肽用于骨折治愈適用癥的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)中患者為橈骨遠(yuǎn)端骨折。

很遺憾，該試驗(yàn)結(jié)果并未顯示該藥物的劑量依賴性(根據(jù)劑量調(diào)整提高療效)。(J Bone Miner Res 2010;25:404-414)。

之后，也進(jìn)行了許多關(guān)于特立帕肽是否能夠改善骨折治療效果，促進(jìn)脊柱融合的研究。但是都沒(méi)有得到有力證據(jù)來(lái)支持特立帕肽可改善骨骼愈合。

此次試驗(yàn)是首個(gè)研究Romosozumab是否可以改善骨折治療效果的臨床試驗(yàn)，但是，與特立帕肽試驗(yàn)一樣，結(jié)果都是否定的。

首先，“促進(jìn)骨形成”這個(gè)說(shuō)法就容易導(dǎo)致和“促進(jìn)骨愈合”產(chǎn)生誤解。

治療骨質(zhì)疏松藥物的主要作用是調(diào)節(jié)病患部位的“重塑”環(huán)境，促使骨形成和骨吸收維持動(dòng)態(tài)平衡(骨形成略高于骨吸收)。而在骨折和截骨手術(shù)中本來(lái)就不存在“重塑”的環(huán)境，因此也就必然不會(huì)有療效。

同樣，很多醫(yī)生都認(rèn)為，抑制骨吸收藥物可能減緩骨折的治愈，這其實(shí)是錯(cuò)誤的!抑制骨吸收藥物不會(huì)抑制愈傷組織(假骨質(zhì))的形成。在隨后的“重塑”過(guò)程中，愈傷組織替換板層骨的過(guò)程確實(shí)略有遲緩，但據(jù)說(shuō)骨強(qiáng)度并沒(méi)有受到影響。

因此，川口主任呼吁,治療骨質(zhì)疏松，一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑,謹(jǐn)慎用藥。