光免疫療法——挑戰(zhàn)未來(lái)癌癥的治療，譜寫(xiě)癌癥不死的神話

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所主任研究員小林久隆先生

簡(jiǎn)介：

小林久隆(KOBAYASHI HISATAKA)

1987年　畢業(yè)于京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部卒業(yè)

1995年　就任美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所臨床中心研究員

2001年　美國(guó)國(guó)立癌癥研究所/美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所主任研究員

2004年　美國(guó)國(guó)立癌癥研究所分子成像研究團(tuán)隊(duì)主任研究員

●什么是光免疫療法

●光免疫療法的優(yōu)勢(shì)

●光免疫療法對(duì)其他種類癌癥治療的研發(fā)

●光免疫療法的開(kāi)發(fā)

●光免疫療法的愿景

在腫瘤抗體中添加光敏劑，靜脈注射后，再用近紅外線照射病變部位，來(lái)消滅癌細(xì)胞的一種新型癌癥治療手段--「光免疫療法」近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。2018年4月開(kāi)始，日本國(guó)立癌癥研究中心東院?jiǎn)?dòng)了以頭頸部癌為治療對(duì)象的臨床試驗(yàn)。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)表的第2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：光免疫療法具有良好的有效性和安全性。那么，「光免疫療法」到底是什么樣的治療方法?在抗腫瘤治療中是如何發(fā)揮作用的?接下來(lái)我們帶著這些疑問(wèn)，請(qǐng)教了該治療方法的創(chuàng)始人，美國(guó)國(guó)立研究所主任研究員小林久隆先生。

★什么是光免疫療法?

在與癌細(xì)胞表面特異蛋白結(jié)合的抗體中加入光敏劑后，靜脈注射到體內(nèi)。在該抗體和體內(nèi)癌細(xì)胞結(jié)合后照射近紅外線，將光束送達(dá)病變部位。光敏劑被近紅外線照射后發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，破壞癌細(xì)胞。癌細(xì)胞會(huì)像氣球一樣一個(gè)一個(gè)爆破。要想破壞癌細(xì)胞，需要光敏劑和近紅外線兩者發(fā)生反應(yīng)才行。沒(méi)有光敏劑，或者不照射近紅外線，都不會(huì)引起癌細(xì)胞的破損。而且，破損后癌細(xì)胞碎片可作為免疫細(xì)胞的抗原，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)殘留癌細(xì)胞攻擊的能力，也會(huì)有治療效果。

現(xiàn)階段正在研發(fā)在西妥昔單抗中加入熒光素IRDye® 700DX的治療藥物。

圖1

在西妥昔單抗中加入光敏劑

圖2

向患者體內(nèi)靜脈注射加入光敏劑的西妥昔單抗

圖3

攜帶光敏劑的西妥昔單抗與癌細(xì)胞結(jié)合

圖4

向癌細(xì)胞照射近紅外線。

圖5

光敏劑與近紅外線發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，吸收能量急劇變化后破壞癌細(xì)胞

★ 光免疫療法的另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)

「光照后被破壞的癌細(xì)胞碎片可以成為優(yōu)質(zhì)抗原，可使攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞免受傷害 」，這是光免療法的又一大優(yōu)勢(shì)。

這一種來(lái)自非臨床試驗(yàn)的說(shuō)法：“高溫或冷凍治療可以破壞癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)使其變性“。而光免疫療法既不用高溫，也不用冷凍，就可以殺死癌細(xì)胞。因此，被破壞的癌細(xì)胞碎片對(duì)免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)，就是蛋白質(zhì)未遭破壞的「優(yōu)質(zhì)抗原」。我們假設(shè)：癌細(xì)胞被拿到體外，通過(guò)物理方式碾碎的話，癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)因變性而無(wú)法恢復(fù)到原本的樣子。將這樣的蛋白質(zhì)作為抗原，被免疫細(xì)胞識(shí)別后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的免疫療法很久以前就被試驗(yàn)過(guò)，現(xiàn)在看來(lái)并無(wú)療效。為了得到癌細(xì)胞的有效免疫應(yīng)答，需要在人體內(nèi)制造這種可以對(duì)抗「優(yōu)質(zhì)抗原」的免疫細(xì)胞。

手術(shù)切除癌組織時(shí)，會(huì)同時(shí)將附著在癌組織上的免疫細(xì)胞一起切除;放療時(shí)，癌組織周邊的免疫細(xì)胞會(huì)和癌組織一起受到損傷。能夠識(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞被切除，破損后，即使體內(nèi)殘留可以攻擊癌細(xì)胞的有效抗原，免疫效果也會(huì)十分有限。而光免疫療法的藥物會(huì)選擇性地破壞和光敏劑的癌細(xì)胞。因此癌細(xì)胞周邊的免疫細(xì)胞不會(huì)受到傷害，并向幸存的免疫細(xì)胞提示「優(yōu)質(zhì)抗原」，得到更有效的免疫應(yīng)答。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，光免疫療法有兩種治療結(jié)果：①殺死癌細(xì)胞，癌癥被治愈;②殺死癌細(xì)胞后，癌癥未被治愈。在治愈的案例中，可以觀察到：癌細(xì)胞被破壞后，免疫細(xì)胞進(jìn)入癌組織，將癌細(xì)胞一個(gè)一個(gè)殺死;在未治愈的案例中，免疫細(xì)胞的攻擊能力尚有待提高。光免疫療法中，癌細(xì)胞被破壞后，碎片形成的「優(yōu)質(zhì)抗原」會(huì)激發(fā)產(chǎn)生出新的淋巴細(xì)胞(免疫細(xì)胞的一種)。但是，一旦免疫檢查點(diǎn)被啟動(dòng)，即使能夠識(shí)別癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞在人體內(nèi)大量生成，也無(wú)法攻擊癌細(xì)胞。這樣的情況也會(huì)出現(xiàn)在人體中。這時(shí)，在光免疫療法的基礎(chǔ)上，合并服用納武利尤單抗(商品名：歐狄沃)這樣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的話，可能會(huì)得到較好的治療效果。反之，單獨(dú)服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)效的患者，也可能無(wú)法獲得「優(yōu)質(zhì)抗原」帶來(lái)的有效免疫應(yīng)答。而此時(shí)如果聯(lián)用光免疫療法，可能會(huì)有療效。

※現(xiàn)階段，光免疫療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，只是基于作用機(jī)理得到的理論可能性。

圖：《免疫細(xì)胞進(jìn)入癌細(xì)胞的過(guò)程》

★ 光免疫療法在其他癌癥種類中的研發(fā)

初期我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給光敏劑IRDye® 700DX照射近紅外線的方法可以破壞癌細(xì)胞。為了將光敏劑IRDye® 700DX送達(dá)癌細(xì)胞，需要在可以選擇性地和癌細(xì)胞特異蛋白結(jié)合的抗體中加入光敏劑IRDye® 700DX。尚在臨床試驗(yàn)中的藥物ASP-1929，就是在可以選擇性地與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子抑制劑--西妥昔單抗中加入光敏劑IRDye® 700DX制作而成的。

在移植了人類癌細(xì)胞的老鼠實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)：西妥昔單抗以外的抗體也可能獲得光免疫療法的療效。例如：和西妥昔單抗一樣，抗EGFR的帕尼單抗(商品名：維克替比)，抗HER2的曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)，抗CD20的利妥昔(商品名：美羅華)等市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)的藥物以外，仍有很多抗體藥物還在研究中。希望在對(duì)抗因癌癥變異的遺傳基因生成的蛋白質(zhì)中，可以有更多抗體的選擇。現(xiàn)階段，無(wú)論是哪種抗體，只要可以識(shí)別細(xì)胞表面的特異蛋白，都可以得到類似的效果。將光敏劑IRDye® 700DX 加入抗體，只需要兩步非常簡(jiǎn)單的化學(xué)技術(shù)：混合，分開(kāi)。因此可以在各種抗體中廣泛開(kāi)發(fā)。如果將來(lái)有一天，因某種原因?qū)е履晨贵w失效時(shí)，就可以更換其他抗體。當(dāng)然，在試驗(yàn)中一種抗體得到了認(rèn)可，其他抗體要被承認(rèn)還需要很長(zhǎng)時(shí)間。不管怎么說(shuō)，各種抗體和光敏劑IRDye® 700DX結(jié)合的藥物研制出來(lái)后，在癌細(xì)胞上的特異蛋白質(zhì)，光免疫療法將會(huì)有更多的抗體選擇。

★ 光免疫療法的開(kāi)發(fā)

實(shí)際上，在光免疫療法的研究中，除了光敏劑IRDye® 700DX以外，曾經(jīng)試驗(yàn)了很多其他的光敏物質(zhì)，嘗試了各種可能破壞癌細(xì)胞的化學(xué)組合，一直在重復(fù)著嘗試和失敗的過(guò)程。最終，只剩下了IRDye® 700DX。與其說(shuō)是理論上IRDye® 700DX 被認(rèn)可，不如說(shuō)是因?yàn)橹挥蠭RDye® 700DX具備條件，從而確定了它的作用原理。

在開(kāi)發(fā)階段，為了找到最適合的近紅外線的強(qiáng)度和抗體的用量，也嘗試了很多。比如，照射近紅外線的量翻倍，但是光線可達(dá)到的距離并沒(méi)有達(dá)到翻倍的效果。因此，與其控制近紅外線的照射強(qiáng)度，不如直接照射可以到達(dá)治療區(qū)域的光纖，這種物理方式來(lái)的更有效率。現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)的治療中，照射體內(nèi)癌組織的近紅外線因?yàn)槭褂玫氖枪饫w，因此不存在因?yàn)榘┙M織部位較深，而發(fā)生光照射不到的問(wèn)題。

★ 光免疫療法的愿景

要說(shuō)光免疫療法治療癌癥的特征，那就是：即使正常細(xì)胞照射近紅外線后也不會(huì)有很大的安全問(wèn)題。因此在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在推測(cè)有癌細(xì)胞分布的范圍里進(jìn)行了廣泛照射，而不需要在腫瘤部位精準(zhǔn)照射的技術(shù)。

光免疫療法的最大優(yōu)勢(shì)在于，只要有效，可無(wú)限制反復(fù)進(jìn)行。殺死癌細(xì)胞的同時(shí)增強(qiáng)免疫能力，治愈疾病，結(jié)束治療。即使未獲得有效免疫，發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，也可以進(jìn)行重復(fù)治療。比如，在放療中，同一個(gè)部位不能實(shí)施多次放射。但是光免疫療法則可以長(zhǎng)期持續(xù)地反復(fù)治療。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們把腫瘤移植到4個(gè)不同部位。對(duì)其中最大的腫瘤組織進(jìn)行近紅外線照射后，4個(gè)腫瘤都消失了。這說(shuō)明，在腫瘤的原發(fā)灶攻擊癌細(xì)胞，如果能夠獲得有效的免疫狀態(tài)，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶也可能有效。如果可以生成一個(gè)淋巴細(xì)胞，能夠仔細(xì)辨認(rèn)癌細(xì)胞并進(jìn)行攻擊的話，便可能得到疫苗一樣的全身性治療效果。為了在體內(nèi)生成有效的免疫狀態(tài)，如前所述，可以考慮在光免疫療法上結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療方案。

人類即使不因?yàn)榘┌Y死亡，也會(huì)因其他原因死亡。但是癌癥不死人的時(shí)代已經(jīng)離我們不遠(yuǎn)了。雖然不一定能夠治愈所有的癌癥，但是癌癥的治療方法會(huì)一直發(fā)展，進(jìn)步下去。

我們期待最終極的治療，「保留免疫細(xì)胞，制造只殺死癌細(xì)胞的非變性的優(yōu)質(zhì)抗原，增強(qiáng)人體免疫力，消滅全身腫瘤」。

我作為一名醫(yī)學(xué)研究者，制定治療方案，幫助患者恢復(fù)健康是我的終極目標(biāo)。而對(duì)患者來(lái)說(shuō)，沒(méi)有痛苦地接受有效治療才是目標(biāo)。因此我們研發(fā)光免疫治療。請(qǐng)給我們一些時(shí)間，期待它的成功吧。

※現(xiàn)階段，日本樂(lè)天醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的藥物ASP-1929已進(jìn)入國(guó)際第3期臨床試驗(yàn)。研究對(duì)象為，有包括1種以上全身化療(推薦以鉑類為主)，至少2種以上治療經(jīng)歷的局部復(fù)發(fā)的頭頸部癌患者。光免疫療法尚在開(kāi)發(fā)階段，除了臨床試驗(yàn)以外，醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚不能接受任何形式的治療。