癌癥免疫療法Q&A
Q05免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和CTLA-4有何區(qū)別?
Q09免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)如何?
Q11其他療法是否與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用?
Q13免疫檢查點(diǎn)抑制劑的將來(lái)會(huì)怎樣發(fā)展?
Q17免疫細(xì)胞療法是否可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用?
2011年因發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞，諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了加拿大科學(xué)家 斯坦曼。樹突狀細(xì)胞在惡性腫瘤免疫循環(huán)中發(fā)揮著不可替代的抗原遞呈作用，后被醫(yī)學(xué)界運(yùn)用于癌癥的免疫療法。2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了日本京都大學(xué)的特別教授本庶佑和美國(guó)德克薩斯大學(xué)的詹姆斯艾里森教授。兩人發(fā)現(xiàn)了一種抑制人類免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞的機(jī)制，并發(fā)布了一種新的癌癥免疫療法(免疫檢查點(diǎn)抑制劑，簡(jiǎn)稱ICI)，通過釋放人類免疫系統(tǒng)的正常功能來(lái)提高療效。到目前為止，人們熟知手術(shù)，化學(xué)療法和放射療法是癌癥的三大標(biāo)準(zhǔn)療法，而“癌癥免疫療法”使用患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥，提高了癌癥患者更長(zhǎng)期生存的可能。在癌癥的免疫循環(huán)中(圖2)，各種細(xì)胞療法和ICI各自發(fā)揮作用，使人類癌癥通過自愈途徑達(dá)到治愈成為可能。本文以Q&A(Q:Question&A：Answer)的形式介紹癌癥免疫療法，以便非醫(yī)學(xué)讀者能對(duì)免疫療法有所了解。
Q01:什么是癌癥的免疫機(jī)制?
Answer
人類的免疫是一種區(qū)分“自體”與“異物”，并清除“異物”的系統(tǒng)。異物包括從體外侵入的病原體(如病毒、細(xì)菌)，以及體內(nèi)自然生成的異物(如異常細(xì)胞、癌細(xì)胞)。免疫系統(tǒng)正常工作時(shí)確保人類處于健康狀態(tài)。免疫系統(tǒng)按功能可分為自然免疫和獲得性免疫。
免疫由多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和循環(huán)系統(tǒng)構(gòu)成，免疫細(xì)胞在身體中巡邏，每當(dāng)發(fā)現(xiàn)異物，它們立即開始工作以清除異物。這種機(jī)制稱為“自然免疫”，如：NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等APC。
免疫系統(tǒng)中還有另一種“獲得性免疫”，也稱特異性免疫。把獲得性免疫看作一種免疫機(jī)制更容易理解，這種機(jī)制為免疫提供強(qiáng)大的攻擊力，獲得性免疫主要由T細(xì)胞和B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)。自然免疫提供異物的特征信息(也稱標(biāo)記物，癌抗原)后，誘發(fā)特異性免疫，效應(yīng)細(xì)胞開始增殖和激活，然后攻擊外來(lái)之?dāng)场?/p>
樹突狀細(xì)胞在將癌細(xì)胞信息傳遞至獲得性免疫中起重要作用。樹突狀細(xì)胞通過傳遞被稱為“抗原”的蛋白質(zhì)(異物特有的蛋白，與正常細(xì)胞的蛋白不同)信息，來(lái)引導(dǎo)T細(xì)胞作出反應(yīng)。接收到抗原信息的T細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)化為殺傷性T細(xì)胞，以攻擊并清除癌細(xì)胞。當(dāng)相同癌細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)，記憶性T細(xì)胞、B細(xì)胞等??立即反應(yīng)，攻擊和清除癌細(xì)胞。
Q02:癌癥與免疫有何種關(guān)系?
Answer
在我們體內(nèi)發(fā)育的癌細(xì)胞是因基因異常而產(chǎn)生的異常細(xì)胞。有個(gè)“癌癥免疫監(jiān)視”的概念，即免疫可以清除作為異物的癌細(xì)胞并保護(hù)生物體。通常，免疫系統(tǒng)應(yīng)該能夠通過監(jiān)視，清除癌細(xì)胞來(lái)防止其增殖，形成癌組織。而實(shí)際上，癌細(xì)胞具有無(wú)限期分裂增殖的天性，控制不住即可致命。這不能僅用“免疫監(jiān)視理論”來(lái)解釋。
因此，“癌癥免疫學(xué)編輯理論”的概念被廣泛接受。癌癥的免疫編輯指癌細(xì)胞在生存演化過程中設(shè)計(jì)了從免疫監(jiān)視中逃逸的機(jī)制，這一概念進(jìn)一步發(fā)展了“免疫監(jiān)視理論”，我們將免疫監(jiān)視和免疫編輯融合，理解了“惡性腫瘤的免疫循環(huán)”(圖1)，相應(yīng)的免疫療法也應(yīng)運(yùn)而生(圖2)，并將癌癥與免疫的關(guān)系分成了三個(gè)階段。“清除期”、“平衡期“、“逃逸期”。
圖1.免疫監(jiān)視下的循環(huán)
圖2.癌癥的免疫循環(huán)和可用的免疫療法
首先是清除階段。當(dāng)某些細(xì)胞因基因突變發(fā)生變異，即癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生時(shí)，免疫會(huì)立刻將其作為異物識(shí)別，然后對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊和清除。通常認(rèn)為我們每天機(jī)體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生3,000~5,000個(gè)癌細(xì)胞(來(lái)自于正常的突變或復(fù)制錯(cuò)誤)，在清除階段，免疫清除確保我們不發(fā)生癌癥。
但是，癌細(xì)胞為了自身的生存也是拼盡全力的。癌細(xì)胞試圖弱化其作為異物的特性，以減少被免疫細(xì)胞識(shí)別和攻擊的概率。例如，當(dāng)經(jīng)過抗原遞呈的T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞時(shí)，要通過癌細(xì)胞上的MHC(相容性復(fù)合體：major histocompatibility complex)分子來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞。聰明的癌細(xì)胞會(huì)隱藏自己的部分MHC分子或特異性蛋白(抗原)，以躲避T細(xì)胞的攻擊。這個(gè)時(shí)期癌組織不增大，與免疫處于相持狀態(tài)，這個(gè)階段稱為平衡期。
癌細(xì)胞為了增強(qiáng)自己的勢(shì)力，將要采取的下一個(gè)策略是抑制免疫。正常狀態(tài)下，為了抑制過度的免疫反應(yīng)，維持我們機(jī)體的常態(tài)，機(jī)體中本身存在免疫抑制類細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和免疫檢查點(diǎn)分子(PD-1/PD-L1,2等)。癌細(xì)胞利用這些天然的資源構(gòu)架自己的免疫抑制機(jī)制，以達(dá)到自身的生存和增殖目的。這個(gè)階段是免疫逃逸階段，即逃逸期。
在臨床上被診斷為癌癥時(shí)，癌細(xì)胞已經(jīng)處于逃逸期。也就是說(shuō)癌細(xì)胞已經(jīng)經(jīng)歷了清除期和平衡期，進(jìn)入了逃逸期。作為新生物的癌細(xì)胞對(duì)免疫做了手腳，制造免疫抑制，干擾了正常的免疫狀態(tài)，可以自由增殖了。
Q03什么是免疫檢查點(diǎn)?
Answer
2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)得主，日本京都大學(xué)的本庶佑教授和美國(guó)德克薩斯大學(xué)特聘教授艾里森的研究成果，顛覆了過去單方面激活免疫的治療方法(免疫因子、細(xì)胞療法等)，解除癌細(xì)胞抑制免疫的新方法進(jìn)一步完善了癌癥免疫療法。
過去的癌癥免疫療法常使用干擾素α(IFN-α)和白介素等免疫因子，單純?cè)鲋趁庖呒?xì)胞，癌癥疫苗等。我們把癌癥病人的免疫比作一部正在公路上行駛的汽車，過去的免疫療法單純加大油門，但汽車有故障自帶剎車，到不到速度最大化，而新的免疫療法能解除剎車。加油門和解除制動(dòng)都能使汽車跑的更快。
本庶佑和艾里森的新發(fā)現(xiàn)，使我們找到了解除免疫剎車的抗癌策略。免疫檢查點(diǎn)分子是控制免疫應(yīng)答的分子(剎車)，為了不讓免疫細(xì)胞攻擊自己，通常免疫檢查點(diǎn)分子抑制著T細(xì)胞，不允許T細(xì)胞活性過強(qiáng)(過強(qiáng)會(huì)帶來(lái)自體免疫疾病)。
人們創(chuàng)造了一類新藥物來(lái)解除免疫剎車。該方法旨在解決逃逸期的免疫逃逸，并在臨床上顯示了出人意料的療效。
Q04.都有什么免疫檢查點(diǎn)
Answer
兩位教授的研究都是獨(dú)立進(jìn)行的。
本庶佑教授的研究小組旨在解析由T細(xì)胞誘發(fā)的細(xì)胞程序性死亡(凋亡)。獲得性免疫的T細(xì)胞在完成清除異物的工作后，僅將抗原信息儲(chǔ)存在記憶性T細(xì)胞中，受到T細(xì)胞攻擊的癌細(xì)胞會(huì)自行凋亡。為了尋找這種凋亡的路徑，研究小組一直在研究與這種凋亡有關(guān)的基因。在1992年研究小組在活性T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了PD-1(程序性凋亡蛋白1)蛋白。PD-1中的PD意思為“細(xì)胞程序性凋亡”。
同時(shí)，艾里森教授的小組深入研究了法國(guó)小組于1987年發(fā)現(xiàn)的CTLA-4(細(xì)胞殺傷性淋巴細(xì)胞抗原4)蛋白，該蛋白與激活識(shí)別癌細(xì)胞的DC(樹突狀細(xì)胞)及T細(xì)胞有關(guān)。1995年的研究發(fā)現(xiàn)，它具有阻止抗原信息傳導(dǎo)和阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的功能。當(dāng)時(shí)猜測(cè)控制CTLA-4可以解除T細(xì)胞上的剎車，釋放T細(xì)胞的攻擊力。在1996年，研究人員對(duì)移植有癌細(xì)胞株的小鼠投放了CTLA-4抗體，證實(shí)了小鼠癌組織的退縮和消失。2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)伊匹木單抗(商品名稱：Yervoy)。
本庶佑小組的研究明確了PD-1與癌細(xì)胞表面上被稱為PD-L1/2的刺激分子結(jié)合后，抑制了T細(xì)胞的功能，并且開始研究阻斷PD-1與PD-L1/2的方法，于2014年在日本首次批準(zhǔn)了PD-1抗體藥物nivolumab(商品名稱：Opdivo)。后來(lái)，眾所周知的PD-1抗體、PD-L1抗體藥物陸續(xù)登場(chǎng)。
此外，日本德島縣的一個(gè)酵素研究所又發(fā)現(xiàn)了第3個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子LAG-3。LAG-3已經(jīng)被完全解析，它利用單分子可以多樣性地抑制T細(xì)胞活性，LAG-3的發(fā)現(xiàn)不僅有望用于治療癌癥，還有可能治療自體免疫疾病。目前科學(xué)研究剛剛起步，到制造出可以為患者治療的藥物還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。
Q05.免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和CTLA-4有何區(qū)別
Answer
PD-1和CTLA-4均充當(dāng)著通過免疫檢查點(diǎn)分子抑制免疫活性的角色，他們抑制免疫清除癌細(xì)胞，但作用機(jī)制不同。
通過與T細(xì)胞膜上表達(dá)的PD-1結(jié)合而傳遞信號(hào)的分子PD-L1和PD-L2常在癌細(xì)胞表面表達(dá)。阻斷兩者的聯(lián)系(信號(hào)傳導(dǎo))后，可以讓T細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用。此外，樹突狀細(xì)胞上也有PD-L1和PD-L2表達(dá)，同樣阻斷信號(hào)，發(fā)揮DC的抗原呈遞能力，能進(jìn)一步激活T細(xì)胞(圖3)。
圖3抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體藥物如何工作
TLA-4與PD-1不同，CTLA-4存在于效應(yīng)性T細(xì)胞表面，CTLA-4通過與關(guān)聯(lián)細(xì)胞表面的B7結(jié)合來(lái)抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活性，等于為T細(xì)胞踩了剎車。B7存在于抗原遞呈細(xì)胞APC上，如樹突狀細(xì)胞。此外，由于CTLA-4經(jīng)常在具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上表達(dá)，因此癌細(xì)胞也可以利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)來(lái)抑制T細(xì)胞的功能。
因此，通過阻止CTLA-4與B7(CD80 / CD86)結(jié)合，來(lái)釋放并激活T細(xì)胞的制動(dòng)，可以達(dá)到攻擊癌細(xì)胞的目的(圖4)。
圖2抗CTLA-4抗體藥物如何工作
現(xiàn)在，已獲批的ICI包括抗PD-1抗體，抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體3類藥物，他們可以單獨(dú)使用、互相聯(lián)用，也可以和部分化療藥物及分子靶向藥物、免疫細(xì)胞療法聯(lián)合使用，在保證患者安全的情況下，力圖為癌癥患者找到更多的解決方案，期待更佳的療效。
世界各國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)的ICI適應(yīng)癥：惡性黑色素瘤、肺麟癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部惡性腫瘤、胃癌、惡性胸膜間皮瘤、尿路上皮癌、默克爾細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膀胱癌(其他聯(lián)用)、胰腺癌(其他聯(lián)用)、三陰乳腺癌。
Q06.新免疫檢查點(diǎn)的研究如何
Answer
除上述之外，目前還有一些正在開發(fā)的，以解除免疫抑制為目的的抗體藥物。
例如，日本國(guó)立癌癥中心正在開發(fā)CCR4抗體用于治療實(shí)體腫瘤。CCR4是表達(dá)于免疫細(xì)胞上的受體，該抗體藥物有望消除抑制性T細(xì)胞。這種機(jī)制與PD1抗體藥物完全不同，癌細(xì)胞通過抑制性T細(xì)胞增殖，可通過減少抑制性細(xì)胞的做法增強(qiáng)攻擊性T細(xì)胞的能力以達(dá)到抗癌目的。
實(shí)際上，抗CCR4抗體莫加單抗(Mogamulizumab)是世界上第一個(gè)獲批的治療成人T細(xì)胞型白血病-淋巴瘤的抗體藥物。治療實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已于2013年開始，這項(xiàng)研究旨在利用該藥物清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，以解除免疫抑制作用。自2013年以來(lái)，已在日本的6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行了1期臨床試驗(yàn)，評(píng)估已進(jìn)展或復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的安全性和清除效果。
此外，德國(guó)正在開發(fā)的攜帶免疫因子TNF-β的PD-1抗體藥物，代號(hào)M7824，有人說(shuō)它時(shí)二代PD1。理論上免疫環(huán)境中TNF-β的增加可以增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效，我們拭目以待。
上文介紹過的LAG-3也是免疫剎車型免疫檢查點(diǎn)分子，不再累述。
Q07.免疫檢查點(diǎn)抑制劑有什么作用
Answer
ICI的作用和效果與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物以及靶向藥物完全不同。這意味著對(duì)ICI有效的患者可以長(zhǎng)期生存。
統(tǒng)計(jì)化療藥物的作用時(shí)，通常使用Kaplan-Meier曲線來(lái)分析患者的生存狀況。曲線顯示了隨時(shí)間變化，患者生存情況，細(xì)胞毒性抗癌藥物的生存虛線隨時(shí)間推移呈下降趨勢(shì)，有明確的終點(diǎn)。經(jīng)ICI治療后曲線下降到中間位置后，呈水平直線延申而不再下降(圖5)。這種現(xiàn)象稱為“tail plateau”(長(zhǎng)尾)，表明對(duì)ICI有反應(yīng)的患者獲得了長(zhǎng)期生存。
例如，在接受抗CTLA-4抗體的晚期惡性黑色素瘤患者中，有20%生存期超過10年。黑色素瘤已擴(kuò)散到全身，僅使用伊匹木單抗即可生存超過10年，幾乎可以治愈，這與任何傳統(tǒng)療法的意義都不同。
ICI用藥次數(shù)少也是一個(gè)特點(diǎn)。伊匹木單抗的治療，按1kg用3mg藥物，每隔3周滴注一次，總共滴注4周即完成治療。晚期惡性黑色素瘤患者中的2成，僅憑4次滴注就可以獲得10年以上的生存。滴注的抗體激活了患者自體的免疫，免疫反應(yīng)開始運(yùn)行后治療效果可持續(xù)。
實(shí)際上，ICI起效后腫瘤退縮或消失，藥物還要用多久，并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。要得出結(jié)論，還需要進(jìn)一步的科學(xué)研究和探索。
圖5 ICI治療后的生存曲線
Q08.用免疫檢查點(diǎn)抑制劑需要注意什么
Answer
很遺憾，ICI并不是對(duì)所有的患者都有效，約對(duì)2成的癌癥患者有效。而且?guī)缀跛械陌┓N有效率都相似。也就是說(shuō)單藥使用ICI，8成的患者無(wú)法獲益。
我們推測(cè)是原因可能出在癌癥患者的個(gè)體特異性上。例如，與PD-1結(jié)合分子有PD-L1和PD-L2，L1和L2作用不同。發(fā)揮主要免疫抑制作用的，有人PD-L1強(qiáng)，有人PD-L2強(qiáng)，或者有的人問題出在CTLA-4，以及Treg上。這些都需要精準(zhǔn)化區(qū)別對(duì)待。
最近發(fā)現(xiàn)使用ICI的癌癥患者中約有1成不到的人，出現(xiàn)了腫瘤急速惡化(超進(jìn)展)的現(xiàn)象，稱為HPD(Hyper Progressive Disease)。為什么會(huì)發(fā)生HPD，直到現(xiàn)在也不十分明確。需要格外小心超進(jìn)展現(xiàn)象。HPD在所有癌種中都有發(fā)生，主要集中在使用抗PD-1抗體患者中，使用CTLA-4抗體的也有報(bào)道。
鑒于這些，在使用ICI治療前考慮每個(gè)患者的癌癥特征，并仔細(xì)分析哪種藥物策略最合適，非常重要。因此，我們迫切需要找到能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，目前還在研究中。
Q09.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)如何
Answer
ICI的不良反應(yīng)事件比細(xì)胞毒性化療藥物的發(fā)生率小，即使發(fā)生不良反應(yīng)，其多數(shù)反應(yīng)的程度也比較輕微。藥物機(jī)制不同，不良反應(yīng)的癥狀表現(xiàn)也不一樣，有必要特殊對(duì)待ICI的不良反應(yīng)。
ICI的不良反應(yīng)，因解除免疫抑制后發(fā)生免疫反應(yīng)過度而出現(xiàn)。因此，多表現(xiàn)為自體免疫疾病的癥狀，他們稱為“免疫相關(guān)有害事件”(irAEs：immune‐relatedadverseevent)。
由ICI引起的與免疫相關(guān)有害事件，包括皮膚，消化系統(tǒng)，內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)等幾乎所有臟器的炎癥性免疫反應(yīng)(圖6)。其中重大的有害事件包括：
· 間質(zhì)性肺炎
· 結(jié)腸炎，胃腸道穿孔
· 心肌炎，心力衰竭
· 暴發(fā)性1型糖尿病
· 過敏性休克
· 重癥皮膚疾病
· 血小板減少癥
· 腦炎/腦病
· 格林巴利綜合征
· 急性繼發(fā)性衰竭
· 腎炎/急性腎衰竭
圖6.抗PD1抗體不良反應(yīng)
常規(guī)的細(xì)胞毒性抗癌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的，通過停藥可以改善，但是ICI的不良反應(yīng)即使停藥，免疫相關(guān)的有害事件卻常常持續(xù)。
為了防止重大的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)盡早的發(fā)現(xiàn)端倪，盡早處理，以防治事態(tài)惡化。對(duì)于患者和家屬，有必要在開始使用ICI前對(duì)不良反應(yīng)有所了解。
在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中，必要時(shí)與每種疾病的專家合作也是必不可少的。因此，醫(yī)院必須確保患者在開始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前接受必要的檢查，內(nèi)分泌藥物治療等，同時(shí)與各個(gè)領(lǐng)域的專家合作以預(yù)防副作用，把重點(diǎn)放在多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的建設(shè)上。從患者的角度來(lái)說(shuō)，在選擇最佳治療方案之前，有必要考慮醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的服務(wù)能力。
處理免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，單憑腫瘤專科的醫(yī)生是有限的，需要內(nèi)分泌、代謝等多學(xué)科醫(yī)生組成團(tuán)隊(duì)共同為患者提供幫助。
Q10.免疫檢查點(diǎn)抑制劑特有的治療過程
Answer
使用ICI后，有時(shí)遇到一過性的腫瘤惡化后卻發(fā)生縮小的逆轉(zhuǎn)過程，這也是是免疫療法的特征之一。
這種情況稱為“假性進(jìn)展”。當(dāng)免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞時(shí)，腫瘤會(huì)長(zhǎng)大，看似腫瘤正在進(jìn)展。這其實(shí)是發(fā)生免疫反應(yīng)的證據(jù)，經(jīng)過這個(gè)過程后腫瘤會(huì)持續(xù)縮小。那么，有超進(jìn)展，也有假進(jìn)展，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)、耐心的觀察與判斷。
Q11.其他療法是否與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用
Answer
為了使患者更大受益，全世界有很多研究正在嘗試ICI與與其他藥物聯(lián)合治療。
例如，PD-1和CTLA-4的抗體藥物具有明顯不同的作用機(jī)制。通過臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)聯(lián)合使用療效更佳的，會(huì)被政府的衛(wèi)生部門批準(zhǔn)聯(lián)合使用。在海外，nivolumab(抗PD-1抗體)和ipilimumab(抗CTLA-4抗體)聯(lián)合療法于2018年5月用于黑色素瘤，同年8月用于腎細(xì)胞癌，2019年12月用于非小細(xì)胞肺癌，2020年初PD-L1抗體+CTLA-4抗體的聯(lián)合方案又獲批治療肝癌。針對(duì)頭頸部癌，胃癌，惡性胸膜間皮瘤，食道癌和尿路上皮癌的臨床研究也正在進(jìn)行中。
還有一些臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證ICI與細(xì)胞毒性抗癌藥物、分子靶向藥物聯(lián)合的療效與安全性。
已經(jīng)有報(bào)道顯示白蛋白紫杉醇+抗PD-1抗體聯(lián)用可改善臨床療效。白蛋白紫杉醇也對(duì)免疫發(fā)揮作用，與ICI聯(lián)用可以增強(qiáng)免疫。
ICI與某些分子靶向藥物聯(lián)用也有積極作用。例如，靶向藥物伊馬替尼(商品名：格列衛(wèi))可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，含有增強(qiáng)免疫的有效成分。
Q12.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的基本用法是什么
Answer
聯(lián)合使用ICI時(shí)有些要點(diǎn)需要考慮。有20%的患者單藥治療效果已經(jīng)很好。過去的數(shù)據(jù)告訴我們，化療藥物多劑聯(lián)合的療效大于單劑，可以延長(zhǎng)生存期。但是，這個(gè)理論不適用于對(duì)ICI有反應(yīng)的患者。給ICI單藥存活可以超過10年的20%患者，再加上化療藥物以期待更好的療效，屬于畫蛇添足。聯(lián)合用藥需要有臨床證據(jù)佐證，把握基本的原則(圖7)。以ICI為代表的免疫療法，基本原則是“在需要時(shí)以需要的量使用需要的藥物”。
圖7 ICI何時(shí)需要聯(lián)用
Q13.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的將來(lái)會(huì)怎樣發(fā)展
Answer
展望ICI的未來(lái)，首先要明確預(yù)測(cè)ICI有效的標(biāo)志物，和預(yù)測(cè)副反應(yīng)的標(biāo)志物。
同時(shí)，ICI的特性已經(jīng)超出了化療時(shí)代的“常識(shí)”，我們需要更深入了解免疫療法的特性，改變陳舊觀念，重新修正癌癥治療的策略。
例如，過去像大腸癌，肺癌，胃癌和乳腺癌等以器官為標(biāo)的進(jìn)行研究和治療，而免疫療法卻不盡于此。按器官分別治療癌癥本身就是人類的主觀決定。而在生物學(xué)意義上，識(shí)別癌細(xì)胞的性質(zhì)更加重要。過去認(rèn)為，治療癌癥的最佳方法是外科切除，所以聚焦于癌生在哪個(gè)部位。但是免疫療法是不用切除也可以治療的方法，我們必須理解，最重要的是把握癌細(xì)胞的的生物學(xué)特征。
現(xiàn)在，分子靶向藥物領(lǐng)域已經(jīng)開始突破按部位畫區(qū)隔的枷鎖，如ALK，EGFR和HER2的基因突變，在多癌種上體現(xiàn)，治療需要超越癌種。就像曲妥珠單抗(產(chǎn)品名稱：赫賽汀)可以用于HER2陽(yáng)性的乳腺癌，也可用于HER2陽(yáng)性胃癌治療。
在癌癥免疫療法中，最早出現(xiàn)的跨癌種藥物是派姆單抗(商品名：Keytruda)，獲準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-High)癌癥。
MSI-High是受損基因修復(fù)機(jī)制異常的生物標(biāo)記物。我們機(jī)體中的基因由于各種內(nèi)因外因而受損，目前認(rèn)為基因受損的累積是發(fā)生癌癥的原因，而基因受損后常被自體修復(fù)，因此我們很少發(fā)生癌癥。但是，MSI-High的人們基因修復(fù)機(jī)制變得異常，導(dǎo)致基因進(jìn)入受損累積而不能被修復(fù)的狀態(tài)。
MSI-High測(cè)試結(jié)果呈陽(yáng)性在多種癌癥類型中存在，以胃癌、腸癌等消化道癌癥為代表，修復(fù)機(jī)制異常是跨癌種的。派姆單抗和其他ICI對(duì)MSI-H的多種癌癥有效。美國(guó)已于2017年5月批準(zhǔn)其為世界上第一種交叉癌癥治療ICI。
PD-L1是一個(gè)預(yù)測(cè)PD-1抗體藥物是否有效的標(biāo)志物。PD-L1常發(fā)現(xiàn)于癌細(xì)胞及部分正常細(xì)胞表面，相對(duì)于T細(xì)胞的PD-1受體，PD-L1是與其對(duì)應(yīng)的配體。
以肺癌為例，當(dāng)50%以上的癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)PD-L1時(shí)，表示強(qiáng)陽(yáng)性;1%~49%為陽(yáng)性;不足1%的判斷為陰性。肺癌治療中(不考慮個(gè)別情況)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)PD-L1≥50%，且EGFR、ALK、ROS1、BRAF這4個(gè)驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮詴r(shí)，應(yīng)該首選PD-1抗體單藥治療;當(dāng)EGFR、ALK、ROS1、BRAF這4個(gè)驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮裕┘?xì)胞PD-L1表達(dá)在1~49%區(qū)間時(shí)，PD-1抗體藥物或PD-L1抗體藥物作為二線治療使用;PD-L1小于1%的ICI預(yù)期療效不大，ICI作為末線使用。
Q14.什么是免疫細(xì)胞療法
Answer
基于免疫監(jiān)視理論，從干擾素、白介素，到TILs、DC疫苗、CAR-T療法、到目前最受關(guān)注的強(qiáng)免疫原性抗原Neoantigen(新生抗原)等，免疫細(xì)胞療法是眾多細(xì)胞、細(xì)胞疫苗類療法的總稱，基本方法是增強(qiáng)免疫識(shí)別，增強(qiáng)免疫細(xì)胞抗腫瘤活性。
免疫細(xì)胞療法經(jīng)歷了約30年歷程，雖然新的細(xì)胞方法更安全，也逐漸提高了療效。但還有待進(jìn)一步研究，目前只能將免疫細(xì)胞療法作為輔助治療方法，與手術(shù)、放療、藥物治療以及ICI聯(lián)合，以期待患者獲益最大化。
Q15.免疫細(xì)胞療法適合什么樣的患者
Answer
免疫療法與藥物治療的機(jī)制完全不同，化療藥物是細(xì)胞毒性合成劑，分子靶向藥物以阻止增殖信號(hào)傳導(dǎo)達(dá)到抗癌目的，而免疫療法的機(jī)制均為激活自體免疫功能，利用自體免疫軍隊(duì)與敵軍戰(zhàn)斗。免疫細(xì)胞療法是提高免疫監(jiān)視，增加免疫軍隊(duì)的治療方法，當(dāng)腫瘤負(fù)荷重，敵軍強(qiáng)大時(shí)，我軍就會(huì)出現(xiàn)逃兵，甚至全軍繳械(免疫抑制)，免疫抗癌失效，ICI目的就是減少逃兵。單單增加免疫軍隊(duì)的細(xì)胞療法抵抗癌癥軍隊(duì)，雖然必要，但是有限。
細(xì)胞療法與標(biāo)準(zhǔn)療法并不沖突，標(biāo)準(zhǔn)療法是經(jīng)過多數(shù)驗(yàn)證的有效方法，細(xì)胞療法是標(biāo)準(zhǔn)療法的補(bǔ)充和輔助。就目前人類的科技水平，單憑一種治療方法想解決癌癥是不明智的。
根據(jù)目的不同，細(xì)胞療法更適合以下幾類癌癥患者。
●初次手術(shù)、化療后，放療后的患者，目的是改善治療副作用對(duì)機(jī)體免疫功能的消耗，盡早恢復(fù)正常免疫狀態(tài)，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移起預(yù)防作用。
●經(jīng)多次治療，目前處于穩(wěn)定狀態(tài)。如主要治療使用相應(yīng)有效的靶向藥物，把細(xì)胞治療作為輔助，能進(jìn)一步增強(qiáng)療效，走向治愈。
●腫瘤負(fù)荷相對(duì)可控，長(zhǎng)期化療，用細(xì)胞療法維持免疫功能，期待免疫趨于平衡，達(dá)到更長(zhǎng)期高質(zhì)量生存的目的。
●免疫療法的治療費(fèi)用都比較昂貴，需要有經(jīng)濟(jì)能力。
Q16.免疫細(xì)胞療法有什么副作用
Answer
經(jīng)基因編輯的免疫細(xì)胞療法，可能出現(xiàn)強(qiáng)烈的副反應(yīng);通常的免疫細(xì)胞療法，NK、αβT細(xì)胞療法，以及DC疫苗等不會(huì)出現(xiàn)較強(qiáng)的副作用。少數(shù)患者在接收治療后會(huì)發(fā)生一過性低燒、皮疹等輕微癥狀。
合并有間質(zhì)性肺炎的患者，以及T細(xì)胞型淋巴瘤、HIV(艾滋病毒)攜帶者不能接收免疫細(xì)胞治療。
Q17.免疫細(xì)胞療法是否可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用
Answer
免疫細(xì)胞療法提高免疫監(jiān)視能力，免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除免疫逃逸，是癌癥治療的大方向。目前科學(xué)發(fā)現(xiàn)，DC疫苗能夠擴(kuò)展免疫監(jiān)視路徑，T細(xì)胞自身需要一定的數(shù)量和活性才有可能攻擊癌細(xì)胞，Treg細(xì)胞、PD-1通路和CTLA-4通路抑制了T細(xì)胞的活性，同時(shí)CTLA-4還增強(qiáng)Treg，并抑制DC的抗原遞呈。
理論上免疫細(xì)胞療法與ICI聯(lián)合使用，可期待更大的治療效果。但是高劑量的ICI與細(xì)胞療法聯(lián)合，可能出現(xiàn)更多、更嚴(yán)重的副反應(yīng)，目前研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以掌握安全劑量，并評(píng)估療效。