日本國立癌癥研究中心專家介紹神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最先進療法-PRRT

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細胞遍布全身各處，可以分泌多種激素和類似物質(zhì)，因此可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位。但最常發(fā)生于胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)以及肺部。主要分兩大類：分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)。

目前治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PRRT療法在歐美已經(jīng)作為標準治療在使用。日本于2021年也已經(jīng)將其納入保險范圍。

那么，什么是PRRT療法?

它的療效如何?

哪些患者可以使用該療法呢?

近日，日本國立癌癥研究中心的醫(yī)生對PRRT療法進行了詳細的解說。我們日本就醫(yī)網(wǎng)將其內(nèi)容進行了梳理和歸納，以簡明易懂的描述在這里為大家進行介紹。
 

一、什么是PRRT療法?

PRRT是peptide receptor radionuclide therapy英文首字母的縮寫，全稱為：肽受體介導的放射性核素治療，簡稱“受體靶向治療”，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的一種同位素治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面表達“生長抑素受體”，而生長抑素類似物對其具有親和力。將生長抑素類似物與β射線相結(jié)合后輸注到患者體內(nèi)，那么攜帶放射線的生長抑素就可以和腫瘤表面的生長抑素受體結(jié)合。結(jié)合以后，放射線就能夠滲透到腫瘤內(nèi)部，通過釋放射線而破壞腫瘤細胞。

放射治療包括從皮膚表面照射的外部放射治療(外照射)和從身體內(nèi)部進行照射的內(nèi)部放射(內(nèi)照射)治療。PRRT就是內(nèi)照射的一種形式。內(nèi)照射最大的優(yōu)點是可以治療全身多個病灶，而且是對腫瘤集中照射，因此對正常細胞的損傷很小。缺點是放射性物質(zhì)被放入體內(nèi)后發(fā)出的輻射會影響周圍的人。該方式對不表達特定受體(PRRT療法中指生長抑素受體)的腫瘤無效。

二、PRRT治療的流程

PPRT療法中，患者每八周接受一次靜脈滴注Lutathera(放射性核素Lu-177標記的生長抑素類似物) 和氨基酸(減少腎臟的輻射暴露)，六個月內(nèi)接受四次。通常每次治療需要住院3天2晚。

在日本國立癌癥研究中心的中央病院，患者在接受PRRT治療的前一天住院，醫(yī)務(wù)人員將事先指導患者如何處理治療后的排泄物等注意事項。

治療當天，患者在位于地下的放療室先進行30分鐘的Lutathera點滴后，乘坐放療患者專用電梯到18樓的特殊治療室。在給予Lutathera前30分鐘起輸注氨基酸，預計需要4個小時。如果使用的是內(nèi)放射治療的專用房間(13樓)，患者只需要在此專用房間內(nèi)進行藥物注射。

治療第2天開始測量輻射劑量。當身體釋放到體外的輻射劑量低于標準限值后即可出院，出院后即可恢復正常生活。PRRT治療的病房位于放射治療專用區(qū)域，接受治療的患者身體和排泄物釋放出來的輻射不會對醫(yī)務(wù)人員或其他患者造成影響。

需要注意的是：治療開始的最初三天，如果有出血，用衛(wèi)生紙擦干凈后沖進馬桶。如果接觸到血液或其他體液，請用肥皂洗手。男性需要坐位小便。如果患者是與家人同住，前三天在家人沐浴后再洗澡，單獨清洗衣物，與同住者保持距離一周左右。不要進行性生活，盡量減少與孕婦和兒童的接觸。一周后就無需擔心輻射的影響。

三、PRRT治療的效果如何?

肱岡醫(yī)生表示：自2021年11月以來的一年時間里，日本國立癌癥研究中心對54名患者進行了PRRT治療。對比分子靶向藥物和化療藥物，PRRT療法是一種溫和且可能使腫瘤持續(xù)縮小的治療方式。

一項在229例小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)患者中進行的海外III期臨床試驗NETTER-1的研究結(jié)果顯示：治療后第20個月的無進展生存率，PRRT組為65.2%，僅接受生長抑素類似物奧曲肽的對照組僅為10.8%，差異明顯。風險比0.21，意味著與單獨使用奧曲肽相比，PRRT將疾病進展的風險降低了80%，證明了PRRT療法非常有效(圖1)。

圖1

PRRT對胰腺、胃、十二指腸、大腸等小腸以外的部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有效。荷蘭一項臨床試驗對578名生長抑素受體陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進行了每6~13周4次PRRT治療，并按原發(fā)腫瘤部位進行了分析。結(jié)果顯示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率最高，為63.9%(圖2)。

圖2

在上述的NETTER-1研究中，出現(xiàn)惡心、嘔吐等3級以上的消化道不良事件為3.6%。3級以上血液毒性主要為淋巴細胞減少和血小板減少，分別約占8.0%和2.7%。在日本國內(nèi)進行的1/2期試驗中，沒有出現(xiàn)3級及以上的消化道不良事件。唯一的3級以上不良反應(yīng)是淋巴細胞減少。

與生長抑素類似物(22個月)、分子靶向藥物治療(11.5個月)、細胞毒性抗癌藥物(17.5個月)相比，PRRT治療的的無進展生存期約為30個月，效果持續(xù)時間最長。而住院治療時間通常情況下2晚，6個月內(nèi)只需要注射4次，治療過程非常柔和。

四、PRRT還可能改善胸腹水

對在國立癌癥研究中心接受PRRT治療的42例患者的療效總結(jié)顯示，總緩解率為38.1%。其中胰腺原發(fā)灶44.0%，直腸原發(fā)灶42.9%。包括腫瘤未增殖的病例在內(nèi)，腫瘤穩(wěn)定效果總體為90.5%，胰腺為96.0%，直腸為100%，胸腺為50%(圖3)。有11例患者因腫瘤生長或貧血等副作用而停止治療。

圖3

例如，一位40多歲的男性患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移，接受PRRT作為四線治療。治療前，患者出現(xiàn)胸腔積液和腹水，一般狀況PS指標為2(能自由走動，生活自理，日間不少于一般時間可以起床活動)。第一次PRRT治療后，胸水和腹水都減少了，淋巴結(jié)腫大也消退了。第四回治療后，腫瘤縮小，胸水和腹水已經(jīng)消失，PS指標為0(活動能力完全正常，與發(fā)病前活動能力無差異)。

五、哪些患者適用PRRT療法?

PRRT只適用于生長抑素受體陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。生長抑素受體陽性可通過Octreoscan或免疫組化確定。Octreoscan是一種通過將放射性物質(zhì)與生長抑素類似物結(jié)合的藥物來成像生長抑素受體分布的測試。生長抑素受體積累率越高，PRRT治療就更加有效。

盡管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于多個部位，但任何原發(fā)部位都可能進行PRRT療法。即使是高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)，只要保有一定程度的腎臟和骨髓功能，也可能進行PRRT治療。

治療效果持續(xù)時間長，對身體的負擔和副作用又小，有些患者在不能手術(shù)時會想先進行PRRT治療。但在第二版胰腺和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)臨床實踐指南中，推薦PRRT作為二線治療后其他藥物無效的替代治療。

目前，正在進行的NETTER-2研究進一步擴大了PRRT的適應(yīng)癥，以評估其作為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一線治療的療效和安全性。預計兩到三年后會有結(jié)果。PRRT很有可能成為1線治療。

PRRT實施需要內(nèi)照射專用治療室，目前可以實施該治療的設(shè)施有限。雖然日本國內(nèi)有46家醫(yī)院(截至2022年11月25日)可以實施PRRT，但有些醫(yī)院只有一個治療室，很多醫(yī)院需要患者等待幾個月到一年才能接受治療。